Unsere langjährige Beschäftigung mit grundlegenden Fragen der Differenzierung und Proliferation in der Prostata führte zu einem Stammzellmodel für die Entstehung und Progression des Prostatakarzinoms, das auf mehreren internationalen Konsensusmeetings diskutiert und in seinen Grundzügen akzeptiert wurde. Entsprechende Übersichtsartikel finden Sie in der beigefügten Literaturzitaten (Ref. 1,3,9)

• Das normale Prostataepithel
• Stammzellbiologie des Prostataepithels und Entstehungsmechanismen der benignen Prostatahyperplasie
• Morphogenese des Prostatakarzinoms
• Bedeutung der Östrogene für die Tumorentstehung in der Prostata
• Epithel- Stroma Interaktionen
• Zellbiologie der Androgenresistenz
• Literatur

Stammzellbiologie des Prostataepithels

Das normale Prostataepithel besteht aus drei unterschiedlichen Zelltypen (sekretorischen Zellen, Basalzellen und endokrine Zellen), die sich grundlegend in ihrer Markerexpression und biologischen Eigenschaften unterscheiden. Die Hauptmasse des Prostataepithels besteht aus den PSA- produzierenden sekretorischen Zellen. Den zweiten Phänotyp bilden die Basalzellen. Sie exprimieren hochmolekulare Zytokeratine, halten normale Epithel- Stroma Beziehungen aufrecht und gehen bei der Entstehung des Prostatakarzinoms verloren. Die endokrinen Zellen kommen als dritter Zelltyp disseminiert im Prostataepithel vor, exprimiern den endokrinen Marker Chromogranin A und bilden eine Reihe von Hormonen (z.B. Serotonin).

Zellbiologisch lassen sich im Prostataepithel drei funktionelle Kompartimente unterscheiden:

1. Das Differenzierungskompartiment besteht aus den PSA- produzierenden sekretorischen Zellen. Sie besitzen den Androgenrezeptor, sind Androgen- abhängig, haben aber eine geringe Proliferationskapazität. Unter Androgenentzug erleiden die sekretorischen Zellen den programmierten Zelltod und sterben ab.
2. Das Proliferationskompartiment besteht aus Basalzellen. Diese Zellen sind Androgen- unabhängig und sind auf Grund ihrer hohen Expression des Apoptosensuppressors Bcl-2 resistent gegenüber dem Androgen- regulierten, programmierten Zelltod. Ihre Proliferationsaktivität wird von einer Reihe von Wachstumsfaktoren bestimmt, die z.T. im Prostatastroma gebildet werden. Die entsprechenden Rezeptoren bzw. Onkogene (EGF-R, erbB-2, erbB-3, P53, c-met) und Tumorsuppressorgenprodukte (nm-23-H1)) werden dagegen in der Basalzellschicht exprimiert. Darüber hinaus verfügen die Basalzellen über eine Reihe von Adhäsionsmolekülen und Rezeptoren, die eine normale Epithel- Stroma Beziehungen aufrechterhalten.
3. Das Stammzellkompartiment des Prostataepithels. In der Basalzellschicht befinden sich pluripotente Stammzellen, aus denen alle Zelltypen des Prostataepithels über einen Prozess der intermediären Differenzierung entstehen.
   
   
   
   

Die Differenzierungsvorgänge zwischen den verschiedenen Zelltypen und funktionellen Kompartimenten, die letztlich die Integrität des Prostataepithels aufrechterhalten, werden durch ein hormonelles Gleichgewicht zwischen Androgenen und Östrogenen bestimmt. Der Differenzierungswandel von Basalzelle zum sekretorischen Zelltyp ist ein Androgen- regulierter Prozess und ist abhängig von der Anzahl der Androgen- rezeptiven Basalzellen, die in diese Differenzierungsprozess eintreten. Dem gegenüber stehen die Östrogene, die diesen Differenzierungswandel blockieren und somit zur Atrophie des sekretorischen Epithels und zur Basalzellhyperplasie führen. Dieser Östrogeneffekt wird über den klassischen Östrogenrezeptor alpha (ER alpha) vermittelt, der im Prostataepithel ausschließlich in der Basalzellschicht exprimiert wird. Der neu entdeckte Östrogenrezeptor beta (ER beta), der vorzugsweise die pflanzlichen Phytoöstrogene bindet, wird dagegen überwiegend im sekretorischen Epithel exprimiert. Genetisch manipulierte, sog. ERbeta-knocked-out Mäuse, denen dieser Rezeptor fehlt, entwickeln im Alter spontan eine benigne Prostatahyperplasie (BPH). Demnach schützt ein funktioneller ER beta das Prostataepithel der Maus vor der Hyperplasie.

Stammzellbiologie des Prostataepithels und Entstehungsmechanismen der benignen Prostatahyperplasie
Histopathologisch ist die BPH eine heterogene Erkrankung und beseht immer aus mehreren Komponenten (Stromahyperplasie, Basalzellhyperplasie, Hyperplasie des sekretorischen Epithels). Die BPH verläuft in Stadien, wobei die Hyperplasie des Stroma die Schrittmacherrolle einnimmt und die glanduläre Hyperplasie induziert. Der stadienhafte Verlauf und ihr heterogener Aufbau sprechen für eine multifaktorielle Erkrankung, die je nach den Ursachen unterschiedliche therapeutische Ansätze erforderlich macht.

Ursächlich im Vordergrund steht ein hormonelles Ungleichgewicht mit relativem Androgenmangel und Verschiebung der Androgen/ Östrogen Ratio zu Gunsten der Östrogene, das mit dem Alter zunimmt (sog. Andropause). Aufgrund der Stammzellbiologie des Prostataepithels und der Rezeptorverteilung in der Prostata lassen sich die folgenden Pathomechanismen bei der Entstehung der BPH beschreiben.

schwerer Androgenmangel → Ö/A ↑↑ → Stromahyperplasie → stromale Wachstumsfaktoren → gesteigerte Proliferationsaktivität im Proliferationskompartiment (Basalzellschicht). Die gleichzeitige Blockierung des Differenzierungswandels von Basalzelle zum sekretorischen Zelltyp über den ER α führt zur Basalzellhyperplasie und Atrophie des sekretorischen Epithels.

Diese Form der BPH (knotige Stromahyperplasie, Basalzellhyperplasie und Atrophie des sekretorischen Epithels) ist ein typischer Befund bei schwerem Androgenmangel (z.B. bei totaler Androgenblockade vor der radikalen Prostatektomie).

relativer Androgenmangel → Ö/A ↑ → Überexpression des Androgenrezeptors im Proliferationskompartiment ( hypersensitive Basalzellen) → Beschleunigung des Differenzierungswandels von Basalzelle zum sekretorischen Zelltyp → Hyperplasie des sekretorischen Epithels.

Bei der floriden glandulären Hyperplasie treten die stromale Hyperplasie und der inhibitorische Einfluss des ER α auf den Differenzierungswandel (Basalzelle zu sekretorischem Zelltyp) in den Hintergrund. Der relative Androgenmangel führt darüber hinaus zu einer verminderten Expression des Androgen- regulierten ER β im sekretorischen Epithel, wodurch der protektive Einfluss des ER β abgeschwächt wird.

Morphogenese des Prostatakarzinoms

Prämaligne Differenzierungs- und Proliferationsstörungen
Bei der Entstehung des Prostatakarzinoms kommt es zu schweren Differenzierungs- und Proliferationsstörungen im Zellsystem des Prostataepithels. In der Prostatischen intraepithelialen Neoplasie, high grade (HGPIN), dem anerkannten Vorläufer des Prostatakarzinoms, verlagert sich die Proliferationsaktivität aus der Basalzellschicht (dem Proliferationskompartiment des normalen Prostataepithels) in das Differenzierungskompartiment. Diese Umkehrung der Proliferationszone ist eine typische prämaligne Proliferationsstörung und beruht pathogenetisch auf einer abnormen Expression von Wachstumsfaktorrezeptoren (EGF-R, erbB-2, erbB-3), die im normalen Prostataepithel im Proliferationskompartiment (Basalzelschicht) exprimiert werden. Die meisten HGPIN- Läsionen sind Androgen- abhängig und sind unter Androgenentzug rückbildungsfähig. In ca. 20% der HGPIN verlagert sich aber der Apoptoseninhibitor Bcl-2, der normalerweise auf die Basalzellschicht begrenzt ist, in das Differenzierungskompartiment und verhindert im transformierten Epithel den Androgen- regulierten programmierten Zelltod, was dafür spricht, dass diese prämalignen Läsionen bereits schon androgenresistent und unter Androgenentzug nicht mehr rückbildungsfähig sind. Dies deckt sich mit der Beobachtung, das ein Teil der HGPIN nach totaler Androgenblockade persisiert.

Bedeutung der Östrogene für die Tumorentstehung in der Prostata
Eine wichtige Rolle bei der malignen Transformation des Prostataepithels spielen die Östrogene. Mäuse mit einem intakten ER alpha entwickeln unter Östradiol- und Androgengabe HGPIN und Prostatakarzinome, während bei genetisch manipulierten Mäusen mit einem fehlenden ER alpha unter den gleichen Bedingungen keine Karzinome oder HGPIN entstehen. Dass es sich beim Menschen ähnlich verhält, zeigen die Expressionsdaten des ER alpha im Prostataepithel. Normalerweise ist die Expression des ER alpha auf mRNA- und Proteinebene auf die Basalzellschicht beschränkt. In der HGPIN verlagert sich mit der Proliferationszone die Expression von ER alpha auf mRNA- Ebene konstant in das sekretorische Epithel, indem sich die malignen Zellveränderungen histopathologisch manifestierten. In etwa 10% der Fälle ist der Rezeptor auch auf Proteinebene (d.h. immunhistochemisch) nachweisbar. Demnach verhält sich der ER alpha wie ein Onkogen, das bei der malignen Transformation der Prostata überexprimiert wird und die kanzerogen Effekte der Östrogene auf das Prostataepithel vermittelt.

Andererseits gibt es Hinweise, dass die pflanzlichen Phytoöstrogene, die nur eine schwache östrogene Wirkung besitzen, die Entstehung des Prostatakarzinoms verhindern können. Im gesamten asiatischen Raum, wo man täglich Phytoöstrogene in Form von Soja und anderen Bestandteilen der traditionellen asiatischen Küche zu sich nimmt, ist die Häufigkeit des klinischen Prostatakarzinoms bekanntlich gering. Im Tierexperiment haben Phytoöstrogne einen wachstumsinhibitorischen Effekt auf das Prostataepithel, der bevorzugt über den ERâ vermittelt wird. Dieser Rezeptor zeigt hohe Expressionsraten im normalen Prostataepithel und geht in der HGPIN partiell verloren. Etwa 40% dieser prämalignen Läsionen zeigt deutlich verminderte Rezeptorexpressionraten. Demzufolge verhält sich der ERâ wie ein Tumorsuppressor, der bei der malignen Transformation des Prostataepithels partiell verloren geht, wodurch die protektive Wirkung der Phytöstrogene auf das Prostataepithel abgeschwächt wird.

Epithel- Stroma Interaktionen
Bei der Entstehung des Prostatakarzinoms kommt es zu einem definitiven Verlust der Basalzelldifferenzierung, was in der histopathologischen Diagnose dieses Tumors eine große Rolle spielt. Dies beruht auf einem Verlust von Hemidesmosomen- assozierten Matrixbestandteilen (Kollagen VI, Laminin 5) und deren Rezeptoren (α6, α4), die normalerweise die Basalzellen mit der Basalmembran verankern. Die Integrität der Basalzellschicht im normalen Prostataepithel und in der HGPIN scheint eng mit dem Vorhandensein dieser Adhäsionsvorgängen zusammen zu hängen.

Im Prostatakarzinom besteht für einen malignen epithelialen Tumor eine ganz ungewöhnliche Tumor- Wirt Beziehung. Während die meisten Karzinome im Rahmen der Dedifferenzierung die Fähigkeit normaler Epithelien verlieren Basalmembranen auszubilden, werden im Prostatakarzinom neue, Tumor- assoziierte Basalmembranen gebildet, die die Tumorzellen vom Stroma abgrenzen. Darüber hinaus exprimiern die Tumorzellen entsprechende Rezeptoren (á6, â1 und á2, â1 Integrine), die die Adhäsionsvorgänge mit dieser neu gebildeten Matrix vermitteln. Diese Vorgänge sind im Prostatakarzinom unabhängig vom Malignitätsgrad und bleiben in allen Stadien der Erkrankung erhalten. Die funktionelle Bedeutung dieses Befundes für die Invasions- und Metastasierungsfähigkeit des Prostatakarzinoms ergibt sich aus der Beobachtung, dass auf die Nacktmaus transplantierte Prostatakarzinome erst durch den Zusatz von Basalmembranbestandteilen invasiv wachsen und metastasieren. Demnach ließe sich das Invasions- und Metastasierungsverhalten des Prostatakarzinoms durch die Blockierung dieser kritischen Adhäsionsvorgänge beeinflussen. Wie dieses Konzept therapeutisch genutzt werden könnte, ist aber zurzeit nicht bekannt.

Zellbiologie der Androgenresistenz
Die Hauptmasse des gewöhnlichen Prostatakarzinoms besteht aus exokrinen Tumorzellen, die zellbiologisch Ähnlichkeiten mit dem sekretorischen Zelltyp im Differenzierungskompartiment des Prostataepithels aufweisen. Sie verfügen über das gleiche Zytokeratinexpressionsmuster, produzieren PSA und besitzen den Androgenrezeptor. Dies gilt paradoxerweise auch für das Androgen- insensitive Tumorstadium. Hier wird der Androgenrezeptor (AR) im Vergleich zum hormonsensitiven Tumorstadium sogar überexprimiert. Dadurch werden die Tumorzellen hypersensitiv gegenüber den residualen Androgenen nach Androgenentzug. Pathogenetisch beruht die Überexpression des AR z.T. auf genetischen Instabilitäten in Form von Amplifikationen des AR- Gens, die in ca. 30% der Rezidivtumoren nachweisbar sind. Patienten bei denen derartige Amplifikationen nachweisbar sind, sollen von einer totalen Androgenblockade profitieren. Das Androgen- insensitive Prostatakarzinom besitzt auch weiterhin die 5-alpha-Reduktase 1 und 2. Dies sind Schlüsselenzyme im Androgenstoffwechsel, die aus dem zirkulierenden Testosteron in der Zielzelle das biologisch hochaktive Dihydrotestosteron bilden, das mit hoher Affinität an den vorhandenen Rezeptor bindet. Der Nachweis dieser Marker im Tumorgewebe des Patienten impliziert aber keinesfalls die Androgenabhängigkeit, denn der vorhandene Rezeptor kann durch Punktmutationen verändert sein. Die hot spot Regionen dieser Punktmutationen befinden sich in der Hormonbindungsdomäne des AR- Gens und führen zu funktionell defekten Rezeptorproteinen, die anstatt Androgene andere Steroide binden. Derartige Punktmutationen erklären zwar die Androgenresistenz, werden aber relativ selten im Prostatakarzinom nachgewiesen und haben bislang auch keinen Eingang in die klinische Diagnostik gefunden.

Der einzige, bislang bekannte Androgen- insensitive Phänotyp des Prostatakarzinoms zeigt eine neuroendokrine Differenzierung. Diese Tumorzellen entstehen über einen Prozess der intermediären Differenzierung aus den exokrinen Tumorzellen und verfügen über eine Reihe von zellbiologischen Eigenschaften, die sie zu therapierefraktären Zellpopulationen im Prostatakarzinom machen. Dazu gehören:

• der Verlust des Androgenrezeptors
• der Verlust der Proliferationsaktivität
• die Resistenz gegenüber dem programmierten Zelltod
• die Bildung von neuroendokrinen Wachstumsfaktoren, die die benachbarten, exokrinen Tumorzellen zur Proliferation anregen

Weitere Informationen finden sich unter Neuroendokrine Differenzierung und Strahlen- bzw. Androgenresistenz im Prostatakarzinom

Das klinisch Androgen- insensitive Prostatakarzinom weist zellbiologisch einige Gemeinsamkeiten mit den Basalzellen des normalen Prostataepithels auf. Dazu gehören:

• die Stammzell- bzw. Pluripotenz der Differenzierung in verschiedene Phänotypen
• die relativ hohe Proliferationsaktivität
• die Androgenunabhängigkeit
• die Androgenrezeptivität ( Expression des Androgenrezeptors)
• die relative Resistenz gegenüber dem Androgen- regulierten programmierten Zelltod

Die Basalzellen exprimieren darüber hinaus eine Reihe von „basalzellspezifischen“ Genen, die erst wieder im fortgeschrittenen und Androgen- insensitiven Tumorstadium rexprimiert werden, wie z.B.:

• Onkogene (P53, erbB-2, erbB-3)
• Apoptoseinhibitoren (Bcl-2)
• Steroidrezptoren (ER á, PR)

Demnach rekapituliert das Androgen- insensitive Prostatakarzinom zellbiologische Eigenschaften der Basalzellen bzw. Prostatastammzellen. Möglicherweise liegt ein Schlüssel zum Verständnis der Androgenresistenz in der Stammzellbiologie des Prostataepithels.

Weitere Informationen zum Thema Östrogene und Androgenresistenz finden sich unter Rolle der Östrogene und ihrer Rezeptoren