Anfordeungen
Von der Prostatastanzbiopsie erwartet man zunächst eine definitive Aussage darüber, ob in dem Stanzmaterial ein Karzinom vorliegt oder nicht. Wenn kein Prostatakarzinom gefunden werden konnte, stehen die folgenden Fragen im Vordergrund:

• In wieweit erklärt der Stanzbefund die Klinik? Das heißt: Finden sich in den tumorfreien Stanzbiopsien andere Ursachen für den abnormen PSA-Wert oder einen suspekten Tast- oder Ultraschallbefund?
• Besteht ein Risiko, dass ein vorhandenes Prostatakarzinom in der Stanzbiopsie nicht erfasst wurde oder dass ein Prostatakarzinom in den nächsten Jahren entsteht?
• Macht der Stanzbefund eine Rebiopsie erforderlich?

Wenn in den Stanzbiopsien ein Prostatakarzinom gefunden wurde, dann stehen die folgenden Fragen im Vordergrund:

• In wieweit korreliert der Stanzbefund mit der Klinik (PSA, Tastbefund)?
• Wie hoch ist das Progressionsrisiko (niedrig, intermediär, hoch)?
• Welche therapeutischen Optionen ergeben sich aus dem Stanzbefund?

Aktuelle Standards
Ein generelles Problem bei der Aufarbeitung von Prostatastanzbiopsien ist, dass durch die Deformierung und Fragmentierung der Stanzzylinder bei der konventionellen Fixierung ein nicht unwesentlicher Teil des Stanzmaterials beim Schneidprozess für die histologische Untersuchung verloren geht. Zu beachten sind ferner die sog. Bröckeln, die im Einsendegefäß übersehen werden. Nicht selten finden sich in diesen „Bröckeln" Karzinome. Durch die sog. improved preembedding Methode kann der Material- und Informationsverlust verringert werden. Dabei werden die frisch entnommenen Stanzbiopsien vom Urologen auf einem Schaumstoffschwamm gestreckt, anschließend mit einem zweiten Schaumstoffschwamm bedeckt und dann erst in Formalin fixiert. Dieses einfache Verfahren reduziert Krümmungs- und Fragmentierungsartefakte und gewährleistet eine optimale Ausrichtung und damit ein vollständiges Erfassen der Stanzzylinder beim Schneidprozess. (Abb.).

Die Aussagekraft eines Stanzbefundes für das weitere klinische Procedere (z.B. Rebiopsie, Wahl der Therapie) ist nicht nur abhängig von der Treffsicherheit des Urologen und der diagnostischen Erfahrung des Pathologen, sondern auch von der Art wie das Material entnommen, aufgearbeitet und befundet wird. Die folgenden Standards sollten von Urologen und Pathologen berücksichtigt werden:

Urologe

• systematische, standardisierte und Ultraschall- gestützte Biopsieentnahme durch den Urologen
• Prostatastanzbiopsien sollten immer in Form einer Sextanten -, Oktantenbiopsie oder mehr Biopsien aus festgelegten Regionen beider Prostatahälften entnommen werden (apikal, medial, lateral, basal; links. und rechts)
• zusätzlich sollten palpatorisch oder sonographisch auffällige Regionen biopsiert werden.
• jede Stanzbiopsie sollte nach ihrer Lokalisation gekennzeichnet werden. Dies erlaubt im Falle eines unklaren Befundes (z.B. ASAP) die gezielte Rebiopsie. Außerdem kann die Kenntnis über die Lokalisation eines Karzinom in der Prostata die Therapieentscheidung beeinflussen
• Probenaufarbeitung und Versandt durch die improved preembedding Methode
• dem Pathologen muss die klinische (Verdachts-) Diagnose, PSA Wert, PSA- Verlauf, % freies PSA, ggf. der PSA-Quotient, das Prostatavolumen und die Lokalisation des suspekten Tastbefundes mitgeteilt werden.

Pathologe

• Prostatastanzen sollten prinzipiell aufgestuft werden (-25%,50%,75%-), wobei immer auf eine hohe Schnitt – und Färbequalität geachtet werden sollte.
• Beim Aufstufen der Stanzbiopsien sollten prinzipiell zwei Leerschnitte für eventuelle immunhistochemische Untersuchungen asserviert werden. Dies ist zwar aufwendig und verursacht nicht- abrechnungsfähige Kosten, erhöht aber die Qualität der histopathologischen Prostatadiagnostik. Nur durch diese Vorgehensweise wird gewährleistet, dass selbst kleinste verdächtige Läsionen immunhistochemisch abgeklärt werden können.

Entkräftung des klinischen Verdachtes auf ein Karzinom
Neben dem Prostatakarzinom gibt es eine Reihe von benignen Stanzbefunden bzw. Veränderungen, die einen erhöhten PSA-Wert oder einen suspekten rektalen Tastbefund hervorrufen bzw. erklären können (Abb. 1 und Abb. 2). Im Vordergrund stehen hier die häufigen entzündlichen Veränderungen der Prostata, die je nach Ausdehnung und Intensität erhebliche PSA-Erhöhungen verursachen können, ohne dass ein Prostatakarzinom vorliegt. PSA-Werte größer10 ng/ml sind bei ausgedehnten Formen der Prostatitis keine Seltenheit, vor allem, wenn der entzündliche Prozess das Prostataepithel zerstört. Ein erfahrener Uropathologe ist durchaus in der Lage abzuschätzen, ob sich in tumorfreien Stanzbiopsien ein adäquates morphologisches Korrelat für den klinisch angegebenen PSA-Wert findet oder nicht. Voraussetzung ist natürlich, dass ihm der Urologe den PSA-Wert auch mitteilt. Durch eine PSA-Verlaufskontrolle nach antibiotischer Therapie kann geklärt werden, in welchen Umfang die PSA-Erhöhung entzündlich bedingt ist. Ähnlich verhält es sich mit dem suspekten Tast- oder Ultraschallbefund. Eine Reihe von benignen Prostataveränderungen kann bei der rektalen Untersuchung einen verdächtigen Befund vortäuschen (Abb. 2). Neben der granulomatösen Prostatitis sind hier die verschiedenen Formen der Atrophie zu nennen. Diese Veränderungen entstehen typischerweise in den kapselnahen Abschnitten der peripheren Zone und sind bei entsprechender Ausdehnung von einem Karzinom palpatorisch nicht zu unterscheiden. Außerdem kann die Atrophie einen echoarmen (suspekten) Ultraschallbefund erzeugen. Wenn größere Herde einer Atrophie in Stanzbiopsien erfasst werden, dann ist dies durchaus ein adäquates Korrelat für einen suspekten Tast- oder Ultraschallbefund. Eine PSA-Erhöhung erklärt die Atrophie ohne Entzündung jedoch nicht.

In der modernen Prostatadiagnostik ist ein histopathologischer Befund, der lediglich den fehlenden Nachweis eines Tumors mitteilt, nicht mehr ausreichend. Gefordert wird eine epikritische Stellungnahme bezüglich der Repräsentativität des Materials in Bezug auf den klinischen Befund, damit der Urologe das weitere Procedere mit seinem Patienten besprechen kann. Wenn sich in Stanzbiopsien für die klinisch angegebenen PSA-Werte oder für den Tastbefund keine adäquaten morphologischen Korrelate finden, dann ist eine Rebiopsie erforderlich.

Unklare Befunde in Prostatastanzbiopsien
Die diagnostische Schwierigkeit in der Histopathologie des Prostatakarzinoms nimmt in dem Masse rapide zu, je weniger Tumorgewebe in den Stanzbiopsien erfasst ist. Für eine sichere Krebsdiagnose werden in der Regel mindestens sechs bis acht Drüsenazini gefordert, die histoarchitektonische und zytologische Kriterien eines Karzinoms erfüllen. Freilich ist die diagnostische Sicherheit individuell sehr unterschiedlich und hängt von der persönlichen Erfahrung und Entscheidungsfreudigkeit des untersuchenden Pathologen ab. Im Einzelfall genügt für eine Karzinomdiagnose der Nachweis einer einzigen Drüse, die alle diagnostischen Kriterien eines Karzinoms erfüllt.

Aus der diagnostischen Unsicherheit bei herdförmig erfassten Karzinomherden entstand der Begriff ASAP (atypical small acinar proliferation). Darunter versteht man eine atypische mikroazinäre Läsion, die zwar verdächtig, aber nicht beweisend für ein Prostatakarzinom ist. Für den Urologen bedeutet ASAP die Rebiopsie; unter Pathologen ist dieser Begriff nicht unumstritten, denn ASAP umschreibt nichts anderes als eine diagnostische Unsicherheit unter dem Deckmantel einer Diagnose. In vielen Fällen kann eine derartige, zunächst nicht mit Sicherheit einzuordnende Läsion durch eine referenzpathologische Zweitbegutachtung eindeutig als eindeutig benigne oder maligne eingestuft werden. Falls die Dignität auch durch den Referenzpathologen, nicht eindeutig geklärt werden kann, dann erfordert der Befund eine Rebiopsie. Empfohlen werden drei Stanzentnahmen im Bereich der ursprünglichen Lokalisation der ASAP und zwei weitere Biopsien aus den angrenzenden Regionen. Nach Angaben von Epstein werden etwa 40% der Patienten mit einer ASAP in der Erstbiopsie nicht rebiopsiert.

Viele Fehldiagnosen und falsch-negative Befunde in der Prostatapathologie beruhen auf einer schlechten Schnittqualität oder Fixationsartefakten, denen auch der Referenzpathologe manchmal hilflos gegenübersteht. Zur Verbesserung der Qualität der Prostatadiagnostik bieten wir für Pathologen im Rahmen der internationalen Akademie für Pathologie, deutsche Sektion, regelmäßig Tutorials an, in denen die diagnostischen Kriterien geschult und die aktuellen Standards vermittelt werden.

Neue diagnostische Marker
AMACR (P504-s) ist ein Enzym in der β- Oxydation von Fettsäuren, das bei der Entstehung des Prostatakarzinoms (HGPIN) eine wichtige Rolle spielt. Die Einführung dieses Markers in die Routinediagnostik hat die Detektion des Prostatakarzinoms in Stanzbiopsien wesentlich erleichtert und verbessert. Besonders hilfreich ist dieser Marker bei der Beurteilung kleiner Läsionen unklarer Dignität (ASAP). AMACR ist dabei keineswegs PCa- spezifisch! Es gibt auch falsch- positive und falsch- negative Befunde. Bei dem Einsatz von AMACR in der Routinediagnostik sind die folgenden Punkte zu beachten:

• Hohe Qualität der Immunhistochemie: eine zu schwache Immunfärbung führt zu falsch- negativen Befunden, mit der Gefahr, dass Karzinomdiagnosen zurückgenommen und durch den Begriff ASAP ersetzt werden. Eine gute interne Positivkontrolle ist die Rektumschleimhaut, die oft in Stanzbiopsien erfasst ist
• Der AMACR Befund muss immer im Zusammenhang mit den Basalzellmarker (P63, 34βE12) und der Morphologie gesehen werden
• Vorhandensein von Leerschnitten (s.o.)

Trotz der Einschränkungen und der potentiellen Gefahren, die dieser Marker birgt, ist die AMACR Immunhistochemie bei sachgerechter Anwendung ein unverzichtbares Hilfsmittel in der histopathologische Stanzdiagnostik. Nicht selten werden erst mit Hilfe der AMACR Immunreaktion winzige Karzinomherde nachgewiesen, die selbst ein erfahrener Uropathologe übersehen kann (Abb.).

Wie häufig bleiben in Stanzbiopsien erfasste Prostatakarzinome unerkannt?
Die Häufigkeit der in Stanzbiopsien übersehenen Prostatakarzinome ist unbekannt, stellt aber ein signifikantes Problem in der Prostatapathologie dar. Neue Studien zeigen, dass mit Hilfe der AMACR Immunhistochemie in 1% der Stanzbiopsien Prostatakarzinome entdeckt werden, die bei der konventionellen Untersuchung im HE- Schnitt nicht erkannt wurden. Wenn man in Rechnung stellt, dass durchschnittlich pro Patient 6 bis 12 Stanzbiopsien entnommen werden, dann kommt man nach diesen Daten rein rechnerisch auf eine maximale Falschnegativrate von 6-12%. Wie hoch tatsächlich die Falschnegativrate im Einzelfall liegt, ist individuell sehr unterschiedlich und bleibt nach wie vor im Dunkeln. Der prinzipielle Einsatz der Immunhistochemie bei jeder unverdächtigen Stanzbiopsie würde zwar die Anzahl der unerkannten Karzinome reduzieren, ist jedoch zurzeit kaum realisierbar bzw. bezahlbar. Weitaus praktikabeler ist die routinemäßige Durchführung der PAS- Alzian Färbung. Eine hohe Prozentzahl der in Stanzbiopsien erfassten Prostatakarzinome zeigt in der PAS- Alzian Färbung eine Schleimbildung. Der PAS- Alzian positive Schleim ist freilich nicht Karzinom- spezifisch, eignet sich aber als Suchkriterium für das Prostatakarzinom, das im HE- Schnitt nicht auffällig ist. Bei routinemäßiger Durchführung der PAS- Alzian Färbung finden sich nicht selten Prostatakarzinomausläufer, die selbst von erfahrenen Prostatapathologen im HE-Schnitt übersehen werden können (Abb.).

HGPIN, ein Risikofaktor für das Vorliegen und die Entstehung des Prostatakarzinoms
Die high grade prostatische intraepitheliale Neoplasie (HGPIN) gilt heute als der wichtigste Vorläufer des klinisch relevanten Prostatakarzinoms, entzieht sich aber zur Zeit jeglicher klinischen Diagnostik. Der rektale Tastbefund und Ultraschallveränderungen sind uncharakteristisch. HGPIN erklärt auch per se keine Erhöhung des PSA-Wertes. Die Biopsie bleibt somit die einzige Methode, diese prämalignen Prostataveränderungen zu diagnostizieren. Die klinische Relevanz von HGPIN liegt in ihrer großen Bedeutung als Indikator für das Vorliegen eines Prostatakarzinoms. In 35 - 50% der Fälle werden in den nachfolgenden Biopsien zweifelsfreie Karzinome gefunden. Die Diagnose „HGPIN“ in einer tumorfreien Stanzbiopsie muss deshalb, insbesondere bei Patienten mit einer Lebenserwartung von mehr als 10 Jahren, weiter stanzbioptisch abgeklärt werden. Finden sich in den Rebiopsien keine richtungweisenden Befunde, sollte das Stanzmaterial referenzpathologisch beurteilt werden.

Wie sicher ist die Diagnose HGPIN in Stanzbiopsien?
Die in der Literatur angegebenen Häufigkeiten von HGPIN in tumorfreien Stanzbiopsien schwanken zwischen 1% und 30%. Diese erhebliche Spannbreite verdeutlicht die diagnostische Schwierigkeit und die große Differentialdiagnose von HGPIN. Gerade in Stanzbiopsien gibt es viele falsch- positive und falsch- negative Befunde. Die Diagnose HGPIN sollte deshalb in Stanzbiopsien prinzipiell immunhistochemisch mit Basalzellmarker und AMACR (P504-s) abgesichert werden.

Die Notwendigkeit und Dringlichkeit einer Rebiopsie nach der Diagnose HGPIN in Stanzbiopsien

• Alter und persönliche Lebenserwartung. Liegt die Lebenserwartung unter 10 Jahren, ist eine Rebiopsie in der Regel nicht erforderlich
• Anzahl der Stanzbiopsien: Wurde die Diagnose HGPIN in einer Sextantenbiopsie gestellt, dann ist die Detektionsrate eines Karzinoms in der Rebiopsie höher als bei HGPIN, die ursprünglich in Oktanten- oder mehr Biopsien diagnostiziert wurden
• Konkurrierende Prostataerkrankungen: Finden sich in den Stanzbiopsien andere Prostataerkrankungen, die die Höhe des PSA- Wertes hinreichend erklären können (Abb. 1), ist die Notwendigkeit und Dringlichkeit einer Rebiopsie nach der Diagnose HGPIN anders zu bewerten, als in den Biopsien, die keine PSA- relevanten Veränderungen aufweisen.
• Höhe und Anstiegsgeschwindigkeit des PSA- Wertes

Was ist ein intraduktales Prostatakarzinom (IDPCA) und warum sollte diese Entität von HGPIN abgegrenzt werden?
Je nach Tumorgröße breiten sich 15-45% der Prostatakarzinome im Gangsystem der Prostata aus. In gut dokumentierten klinischen Studien zeigte McNeal, dass das Ausmaß der intraduktalen Tumorausbreitung mit einem hohen Gleason Grad, der extraprostatischen Tumorausbreitung, der Infiltration der Samenblasen, dem Marginstatus, dem Auftreten von Lymphknotenmetastasen und dem PSA- Rezidiv korreliert. Die intraduktale Tumorausbreitung ist ferner ein Risikofaktor für die Androgen- und Strahlenresistenz.

Warum wird das intraduktale Prostatakarzinom nicht diagnostiziert?
David Bostwick und andere Uropathologen subsumieren das intraduktale Prostatakarzinom unter dem Begriff HGPIN. Die Konsequenz ist, dass das IDPCA von vielen Pathologen nicht diagnostiziert wird. Alleine schon aus formalen Gründen ist es unzulässig eine fakultative Präkanzerose (HGPIN) und ein potentiell aggressives Karzinom (IDPCA) in einen Topf zu werfen. Die Arbeitsgruppe um McNeal hat auch Daten publiziert, die ganz eindeutig belegen, dass sich HGPIN und das IDPCA genetisch unterscheiden und dass das IDPCA genetisch und prognostisch dem Gleason Grade 4+4 = 8 zu zuordnen ist. Das IDPCA wird deshalb im Rahmen von Prostataseminaren der IAP (Internationale Akademie für Pathologie, Deutsche Sektion) als eigenständige Entität behandelt und sollte auch unter den Deutschen Urologen propagiert werden.

Befundbericht der tumorfreien Prostatastanzbiopsie
Wenn entsprechende Angaben über die PSA Diagnostik und den Tast- und Ultraschallbefund vom Urologen mitgeteilt werden, dann sollten in einem histopathologischen Befund ohne Nachweis eines Prostatakarzinoms die folgenden Informationen mitgeteilt werden:

• Aufführung aller benignen Prostataläsionen, die zu einer PSA Erhöhung oder einem suspekten Tast- und Ultraschallbefund führen oder beitragen können (Abb. 1 und Abb. 2)
• Aussagen über die Repräsentativität der Stanzbiopsien: Kapselgewebe oder altersentsprechendes Prostataparenchym erklären nicht den klinischen Befund, der zur Indikation einer Stanzbiopsie geführt hat.
• epikritische Wertung inwieweit sich bezüglich des klinisch angegebenen PSA-Wertes oder eines suspekten Tast- oder US- Befundes ein ausreichendes morphologisches Korrelat findet oder nicht
• Empfehlung zur Rebiopsie - ja oder nein

Empfehlung zur Rebiopsie
Eine Rebiopsie wird empfohlen, wenn bei einer tumorfreien Prostatastanzbiopsien die folgenden Kriterien (einzeln oder mehrere) gegeben sind:

• Stanzmaterial ist nicht repräsentativ
• Keine ausreichende Korrelate für den PSA- Wert oder PSA-Verlauf
• Keine ausreichende Korrelate für den suspekten Tast- oder US- Befund
• ASAP
• HGPIN

EPCA, ein neuer Risikomarker bei tumorfreien Stanzbiopsien
Eine neue Klasse von Marker zielt auf die Erfassung von prämalignen Prostataveränderungen, die unterhalb der Detektionsgrenze der Lichtmikroskopie liegen. Zu diesen Marker gehört EPCA. Early prostate cancer antigen (EPCA) ist ein neuer, hochspezifischer Marker, der nicht nur im Prostatakarzinom und seinen prämalignen Vorläufern (HGPIN), sondern auch im histologisch unauffälligen Drüsenparenchym von Prostatakarzinompatienten überexprimiert wird. Das Interessante an diesem Marker ist jedoch, dass EPCA im Prostataepithel von tumorfreien Prostatae keine oder nur schwache Expression aufweist. Demzufolge erfasst EPCA frühe prämaligne Prostataveränderungen, die lichtmikroskopisch noch nicht manifest sind. Ein potentieller Anwendungsbereich des EPCA Test ist die tumorfreie Prostatastanzbiopsie. Der immunhistochemische Nachweis einer starken Expression von EPCA in benignen Prostatadrüsen ist Ausdruck einer Felderkrankung und eines erhöhten Krebsrisiko. Werden bei derartigen Patienten Rebiopsien durchgeführt, dann finden sich in einen hohen Prozentsatz histologisch zweifelsfreie Prostatakarzinome. Nach den bislang veröffentlichten Daten liegt die Sensitivität und Spezifizität des EPCA Test bei 84% bzw. 85%. Dieser Test wird demnächst für die Routinediagnostik zur Verfügung stehen.

Prostatastanzbiopsie mit Nachweis eines Prostatakarzinoms
Neben der radikalen Prostatektomie steht heute für das klinisch organbegrenzte Prostatakarzinom eine Reihe von anderen therapeutischen Optionen zur Verfügung. Der histopathologische Stanzbefund ist dabei ein wesentliches Selektionskriterium. Ein zuverlässiges prätherapeutisches Staging erfordert, dass in einem histopathologischen Befundbericht die folgenden Informationen mitgeteilt werden:

Histologische Typ
Über 90% der Prostatakarzinome sind gewöhnliche Adenokarzinome. Einige Varianten grenzen sich prognostisch von den gewöhnlichen Adenokarzinomen ab und sollten, wenn vorhanden, im Befundbericht ausdrücklich erwähnt werden:

• Kleinzellige Prostatakarzinome sind aggressive Tumoren mit einer medianen Überlebensrate von 12 Monaten. Eine lokale Therapie (z. B. Prostatektomie) ist nicht indiziert.
• Muzinöse Prostatakarzinome zeigen eine signifikante extrazelluläre Schleimbildung (mindestens 25%) und sind zum Zeitpunkt der Diagnose meist schon Organ- überschreitend. Die 5 Jahres Überlebensrate liegt bei 25%.
• Siegelringzellkarzinome der Prostata bestehen aus Siegelringzellen, die mindestens 25% des Tumors ausmachen. Die 3 Jahres Überlebensrate liegt bei 25%.
• Sarkomatoide Prostatakarzinome sind lokal sehr aggressive Tumoren mit einer 5 Jahres Überlebensrate von 40%.
• Prostatakarzinome mit intraduktaler Tumorausbreitung (siehe unten)

Eine nicht seltene Variante des Prostatakarzinoms, die im Befundbericht erwähnt werden sollte, ist das Prostatakarzinom vom Foamy gland Typ. Diese Tumoren sind histologisch oft sehr hoch differenziert und können in Stanzbiopsien leicht übersehen werden. Trotz ihrer relativ „benignen“ Histologie gehören die Foamy gland Karzinome nicht zur low risk Gruppe. Nach radikaler Prostatektomie finden sich nach den Daten von Epstein nicht selten eine extraprostatische Tumorausdehnung (67%), positive Margins (27%) und Lymphkotenmetastasen (13%).

Tumorlokalisation und Tumorausdehnung
Die Lokalisation eines Befundes kann im Einzelfall die Wahl der Therapie beeinflussen. Zeigt z.B. die Stanzbiopsie aus der Apexregion eine hohe Tumorlast, dann kann dieser Befund dazu führen, dass wegen dem erhöhten Risiko von positiven Schnitträndern nach radikaler Prostatektomie der Strahlentherapie den Vorzug gegeben wird. Eine hohe Tumorlast in der Stanzbiopsie aus der Basis erhöht das Risiko einer Samenblasenbeteiligung.

Prognostisch wichtig ist auch die Unterscheidung zwischen einem Prostatakarzinom der peripheren Zone (PZ) und der Transitionalzone (TZ). TZ- Karzinome haben selbst bei größeren Tumorvolumina eine deutlich bessere Prognose als PZ- Karzinome. TZ- Karzinome sind in der Regel hellzellige Adenokarzinome, die man auch in Stanzbiopsien diagnostizieren kann. Die Prädilektionsstellen sind die Apexregion, die von TZ- Karzinome nicht selten infiltriert wird.

Die Berücksichtigung der Lokalisation gehört für die Biopsieentnahme und die Befundung zum Standard. Die Tumorausdehnung sollte in mm oder % für jede Lokalisation angegeben werden (siehe Beispiele 1 und 2)

Gleason- Grad und der prozentuelle Anteil der primären Gleason Grade 4 und 5 pro Stanze/ Lokalisation
Der prozentuelle Anteil der primären Gleason Grade 4 und 5 ist ein wichtiges Kriterium für die Wahl der Therapie. Sind die primären Gleason Grade 4 und 5 nicht vertreten (0%), dann besteht eine Option auf eine Watchful Waiting Strategie oder eine low dose Brachytherapie. Für die Option einer nervschonenden Prostatektomie sollten die primären Gleason Grade 4 und 5 in weniger als 10% vertreten sein. Bei entsprechend hohen Anteilen von Gleason Grad 4 und 5 besteht ein Risiko auf Lymphknotenmetastasen.

Der Gleason Grad (% der Grade 4 und 5) sollte getrennt für jede Lokalisation angegeben werden. Die Angabe eines globalen Gleason Score kann das tatsächliche Risiko verfälschen (siehe Beispiel 2) und zu einer falschen Therapieentscheidung führen.

Nervenscheideninvasionen
Der Nachweis von Nervenscheideninvasionen hat in Stanzbiopsien offensichtlich nicht den Stellenwert eines unabhängigen Prognosefaktors, korreliert jedoch mit dem Risiko einer extraprostatischen Tumorausdehnung nach radikaler Prostatektomie und einem erhöhten Rezidivrisiko nach externer Bestrahlung. Prognostisch ungünstig sind zystische (large volume) Nervenscheideninvasionen, die den Perineuralspalt zystisch aufweiten (Abb.). Der Nachweis derartiger Nervenscheideninvasionen signalisiert eine aggressive Tumorerkrankung.

Kapselinfiltrationen
In Prostatastanzbiopsien sollte prinzipiell angegeben werden, ob sich das erfasste Karzinom innerhalb oder außerhalb des normalen Drüsenfeldes befindet. Bei nachweisbarer Kapselinfiltration, sollte auf Nervenscheideninvasionen, den primären Gleason Grad und auf den Abstand zum extraprostatischen Fettgewebe geachtet werden. Diese Variablen sind wichtig für die Risikoabschätzung bezüglich einer extraprostatischen Tumorerkrankung und sollten im Befundbericht kommentiert werden.

Extraprostatische Tumorausdehnung
Eine extraprostatische Tumorausdehnung (T3a) kann in Stanzbiopsien nur dann verlässlich diagnostiziert werden, wenn das Fettgewebe infiltriert wird. Eine Tumorinfiltration zwischen größeren Gefäße und Nervenganglien (Abb.) ist zumindest dringend verdächtig auf eine extraprostatische Tumorausdehnung (high risk). Die Tumorinfiltration zwischen quergestreifter Muskulatur ist dagegen kein verlässliches Kriterium. Da die Samenblasen und die Ductus ejaculatorii histologisch das gleiche Epithel besitzen, ist es schwierig in Stanzbiopsien zwischen beiden Strukturen zu unterscheiden. Eine Tumorinfiltration der Samenblase (T3b) lässt sich in Stanzbiopsien nur dann diagnostizieren, wenn eine gezielte Biopsie aus der Samenblase vorliegt.

Lymphspalteneinbrüche (pL1)
Lymphspalteneinbrüche werden gelegentlich in Stanzbiopsien nachgewiesen und sollten stets immunhistochemisch (D2-40) abgesichert werden. Ein hohes Risiko auf Lymphknotenmetastasen besteht beim Nachweis von peritumoralen Lymphspalteneinbrüchen, d. h. Lymphspalteneinbrüche außerhalb der Tumormasse oder zwischen benignen Drüsen.

Intraduktale Tumorausbreitung
Die intraduktale Ausbreitung des Prostatakarzinoms ist ein unabhängiger Risikofaktor für das PSA Rezidiv und birgt ein Risiko für die Androgen- und Strahlenresistenz. Die Abgrenzung der intraduktale Tumorausbreitung von HGPIN kann in Stanzbiopsien schwierig sein (siehe oben) und sollte prinzipiell immunhistochemisch abgesichert werden (Abb.). Ein nicht eindeutiger Befund erfordert eine referenzpathologische Beurteilung. Der Nachweis einer signifikanten intraduktalen Tumorkomponente signalisiert eine aggressive Verlaufsform mit einem erhöhten Risiko einer systemischen Tumorerkrankung. Die intraduktale Tumorausbreitung ist klinisch nicht selten mit relativ niedrigen PSA-Werten assoziiert, weil das gebildete PSA überwiegend in das Gangsystem der Prostata und weniger ins Serum abgegeben wird.

Benigne Prostataläsionen, die zu einer PSA Erhöhung oder einem suspekten Tastbefund führen oder beitragen können
Konkurrierende Prostataerkrankungen können den PSA- Wert und den Tast- oder US-Befund beeinflussen (Abb. 1). Wenn vorhanden, sollten diese in der Diagnose aufgeführt und ihren Beitrag zum PSA Wert oder Tastbefund epikritisch bewertet werden (siehe Beispiel 1).

Korrelation zwischen Stanzbefund und Klinik
Im Hinblick auf ein verlässliches prätherapeutisches Staging ist es notwendig, die Repräsentativität der Stanzbiopsien und die Korrelation mit dem klinischen Befund in der histopathologischen Diagnose zu berücksichtigen. Der Nachweis eines Prostatakarzinoms in nicht repräsentativen Stanzbiopsien birgt gerade bei nicht tastbaren Tumoren ein unkalkulierbares Risiko für eine nicht stadiengerechte Therapieentscheidung. Auch bei einer repräsentativen Biopsieentnahme ist es wichtig auf eventuelle Diskrepanzen zwischen dem Stanzbefund und der klinischen Diagnostik aufmerksam zu machen. Beim Nachweis von kleinen Karzinomausläufern in Stanzbiopsien und einer signifikanten Prostatitis, die nicht unwesentlich zur PSA Erhöhung beigetragen hat, stellt sich die Frage nach der klinischen Bedeutung des diagnostizierten Karzinoms im Hinblick auf die Therapieentscheidung. Ein kleiner Karzinomausläufer mit einem niedrigen Gleason Grad erklärt bei Fehlen einer relevanten Prostatitis nicht hinreichend einen PSA größer 10 oder einen schnellen PSA- Anstieg. Bei derart diskrepanten Befunden ist es mehr als wahrscheinlich, dass der biologisch relevante Tumor in der Stanzbiopsie nicht erfasst wurde (sampling error).

Wann ist ein Prostatakarzinom klinisch unbedeutend?
Diese Frage lässt sich prinzipiell erst dann beantworten, wenn die gesamte Prostata zur histologischen Untersuchung zur Verfügung steht. Unter einem klinisch insignifikanten Prostatakarzinom versteht man einen strikt organbegrenzten Tumor (pT2) mit einem Tumorvolumen kleiner 0.5 ccm und einem Gleason Score = 6. Kann man einen derartigen (unbedeutenden) Tumor auch in der Stanzbiopsie diagnostizieren? Epstein zeigt, dass bei nur einer von sechs befallenen Stanzbiopsie mit einer Tumorausdehnung von kleiner 1mm, einem Gleason 3+3=6 und einer PSA- Dichte (PSA/ Prostatavolumen) = 0.15 in 83% der Fälle ein klinisch insignifikantes Prostatakarzinom in der radikalen Prostatektomie vorliegt. Bei einer solchen Befundkonstellation wäre, in Abhängigkeit des Alters des Patienten, eine abwartende Haltung (watchful waiting) vertretbar. Dies gilt freilich nur für die Fälle mit einer standardisierten Biopsieentnahme und einem validierten Gleason Grad.

Gleason Grading in Stanzbiopsien
Die primären Gleason Grade 3 und 4 sind heute die häufigsten Grade, die in Stanzbiopsien diagnostiziert werden. Für jede Lokalisation muss der Gleason Grad und der Gleason Score angegeben werden. Bei den primären Gleason Grade 4 und 5 sollte prinzipiell der prozentuelle Anteil ermittelt werden (z.B. 3+4(20%)=7). Bezüglich des Gleason Grading ergeben sich in Stanzbiopsien die folgenden Risikogruppen:

• Niedriges Risiko: Gleason 3+3= 6
• Intermediäres Risiko: Gleason 3+4= 7
• Hohes Risiko: größer-gleich Gleason 4+3= 7

Der Gleason Score 7 hat ein weites Spektrum und reicht von Gleason 3+ 4 (5%) = 7 (d.h. fast noch GS 6) bis Gleason 4 (95%)+ 3 = 7 (d.h. fast schon GS 8). Die Angabe „Gleason Score 7“ ist deshalb unzulässig.

 

Reproduzierbarkeit des Gleason Gradings in Stanzbiopsien
Der Gleason Grad ist kein Laborwert, sondern ist abhängig von der persönlichen Erfahrung des untersuchenden Pathologen. Die exakte Reproduzierbarkeit des Gleason Grades in Stanzbiopsien liegt zwischen 36- 78 % und ist deshalb unbefriedigend. Wegen der großen klinischen Bedeutung des Gleason Grades für die Prognose und die Therapieentscheidung wird international versucht, die Reproduzierbarkeit und Verlässlichkeit des Gleason Grading zu verbessern. Die Internationale Akademie für Pathologie (IAP), Deutsche Sektion, bietet Seminare (Gleason- Schule) an, in denen die diagnostischen Kriterien vermittelt werden. Entsprechende Schulungsprogramme sind auch im Internet frei zugänglich (www.prostapath.de; vwww.pathology.jhu.edu/prostate) und können für die ärztliche Fortbildung genutzt werden.

Häufigsten Gradingfehler in Stanzbiopsien
Die Diagnosen „ Gleason Grad 1 und 2“ (GS 2 bis 4) in Stanzbiopsien sind obsolet. Der Gleason Grad 3 (GS 3+3=6) ist der niedrigste Grad, den man verlässlich in Stanzbiopsien diagnostizieren kann. Wenn man die GS 4 und 5 in Stanzbiopsien prinzipiell nicht diagnostiziert, dann begeht man keinen großen Gradingfehler. Die Achillesferse des Gleason Grading ist nach wie vor der primäre Gleason Grad 4, der von allen Gleason Graden am schlechtesten reproduzierbar ist. Der Gleason Grad wird von Uropathologen meist höher als von nicht – spezialisierten Pathologen eingestuft. Wenn der primäre Gleason Grad 4 in Stanzbiopsien in seiner Ausdehnung (%) nicht verlässlich erkannt wird, dann besteht die Gefahr, dass eine nicht stadiengerechte Therapieentscheidung getroffen wird. In vielen Fällen könnten schwere Gradingfehler (z. B. Gleason 3+3 oder 3+4 anstatt Gleason 4+4) vermieden werden, wenn man mit dem Zellzyklusmarker Ki-67 (MIB-1) die Proliferationsaktivität bestimmen würde. Beim Prostatakarzinom besteht ein direkter Zusammenhang zwischen der Höhe der Proliferationsaktivität und der Aggressivität bzw. dem klinischen Verlauf. Der MIB-1 Index ist ein unabhängiger Marker für das Überleben nach watchful waiting, Prostatektomie und externer Bestrahlung. Bei einer Proliferationsaktivität (MIB-1) von mehr als 10% liegt biologisch ein high grade Karzinom vor. Hohe Proliferationsraten sind ein Risikofaktor für eine systemische Tumorerkrankung (Lymphknotenmetastasen). Der MIB-1 Index korreliert gut, aber nicht immer mit dem Gleason Grad. Es gibt durchaus Gleason 3+3 = 6 Karzinome, die aufgrund ihrer Proliferationsaktivität biologisch eher einem high grade Karzinom zuzuordnen sind. Der MIB-1 Test ersetzt zwar nicht das Gleason Grading, liefert aber zusätzliche Informationen über die Biologie eines Tumors, die durch den Gleason Grad nicht immer erfasst werden.

Perspektiven
Ein validierter (verlässlicher) Gleason Grad ist und bleibt einer der wichtigsten Prognosefaktoren des Prostatakarzinoms. Wegen seiner eingeschränkten Reproduzierbarkeit wird der Ruf nach einem molekularen Gleason Grad, der den subjektiven (histologischen) Gleason Grad ergänzt oder ersetzt, immer lauter. Bereits heute gibt es eine Reihe von gut validierten Marker, die mit einer aggressiven Tumorerkrankung assoziiert sind. MIB-1 ist nur ein Beispiel. Neue Marker werden in absehbarer Zeit hinzukommen. Der limitierende Faktor von prognostischen und prädiktiven Marker ist immer der sampling error. Wenn der biologisch relevante Tumorherd in der Stanzbiopsie nicht erfasst wurde, dann verliert auch der beste Marker seine Aussagekraft. Der Stellenwert von molekularen Marker für die klinische Diagnostik wird in dem Maße zunehmen, je mehr es gelingt, durch eine verbesserte Bildgebung das Prostatakarzinom genauer zu lokalisieren und gezielt zu biopsieren.

Beispiel 1

1-12: Prostatastanzbiopsien mit Infiltraten eines glandulären Prostatakarzinoms in

Fraktion 7 (apikal links): 0.3 mm (5%), Gleason 3+3= 6

Kommentar:

• der Tumorherd befindet sich im Drüsenfeld der Prostata und zeigt keinen Bezug zur Organkapsel
• Keine Nervenscheideninvasionen
• Es handelt sich um ein hellzelliges Adenokarzinom vom Typ eines TZ- Karzinoms
• In den übrige Stanzbiopsien ergeben sich keine Hinweise auf prämaligne Prostataveränderungen (HGPIN)
• Als PSA- relevanter Befund finden sich mehrere Herde einer chronischen und floriden Prostatitis, die den PSA Wert von 5.3 ng/ml hinreichend erklärt.

N.B. Bei einer derartigen Befundkonstellation besteht in Abhängigkeit vom Alter und der Lebenserwartung eine Option auf eine abwartende und kontrollierte Haltung (watchful waiting).

 

 

Beispiel 2

1-12: Prostatastanzbiopsien mit Infiltraten eines glandulären Prostatakarzinoms in

Fraktion 1 (apikal rechts): 12 mm (90%), Gleason 3+3= 6
Fraktion 2 (medial rechts): 10 mm (70%), Gleason 3+3= 6
Fraktion 3 (lateral rechts): 11 mm (70%), Gleason 3+3= 6
Fraktion 6 (basal rechts): 0.5 mm ( 5%), Gleason 4 (60%) +3 = 7
Fraktion 12 (basal links): 10 mm (90%), Gleason 4+5 (10%) = 9

Kommentar:

• Zystische Nervenscheideninvasionen basal links
• Kapselinfiltration basal links. Eine extraprostatische Tumorausdehnung ist jedoch in den vorliegenden Stanzbiopsien nicht nachweisbar.
• Das Prostatakarzinom zeigt mit 5.3 ng/ml eine nur geringe PSA Sekretion
• Bei der hohen Tumorlast und der geringen Differenzierung in der linken Basis besteht ein erhöhtes Risiko auf einen Befall der Samenblasen

N.B. Der globale Gleason Score läge in dem gezeigte Beispiel bei 3+4 (25%) = 7 und würde das tatsächliche Risiko völlig unterschätzen.