• klassische Prognosefaktoren
• neue pathologische Prognosefaktoren
• Prognostische und prädiktive Marker
• Marker der Androgenresistenz

Neue pathologische Prognosefaktoren
In uni- und multivariabelen Analysen korrelieren die folgenden pathologischen Faktoren mit dem Tumorrezidiv nach radikaler Prostatektomie:

• Volumen der Gleason-Grade 4/5 (multivariabel)
• Volumen der intraduktalen Tumorausdehnung (multivariabel)
• Tiefe und Breite der Kapselinfiltration
• Durchmesser der Nervenscheideninvasion

Prognostische und prädiktive Marker:
Für die individuelle Risikoabschätzungen gibt es heute, neben dem Gleason Grad, dem Tumorvolumen und dem PSA-Wert, eine Reihe von Marker, die zusätzliche Informationen über die Prognose (PSA- Rezidiv, Tumorprogression) und über das Ansprechen oder Resistenz gegenüber einer bestimmten Therapie liefern. Der Einsatz eines oder mehreren Marker ist immer abhängig von der klinischen Fragestellung, den therapeutischen Optionen und der Ausgangssituation (PSA, Gleason Grad, Tumorvolumen, klinisches Stadium).

AMACR
ist ein Enzym im Fettsäure-Stoffwechsel, das bei der Entstehung des PC eine Rolle spielt. Bei Patienten, die eine „Watchful Waiting“ Strategie verfolgen, besteht bei einem hohen Gleason Score und gleichzeitiger schwacher Expression von AMACR in Tumorgewebe ein um den Faktor 18 erhöhtes Risiko am PC zu versterben. Bei operierten Patienten nach RP sind niedrige AMACR- Werte unabhängig vom Gleason Grad, PSA-Wert und unabhängig davon, ob die Absetzungsränder tumorfrei sind oder nicht, ein selbstständiger Risikofaktor für das PSA- Rezidiv nach RP.

Literatur zu AMACR

Rubin MA, Bismar TA, Andren O, Mucci L, Kim R, Shen R, Ghosh D, Wei JT, Chinnaiyan AM, Adami HO, Kantoff PW, Johansson JE. Decreased alpha-methylacyl CoA racemase expression in localized prostate cancer is associated with an increased rate of biochemical recurrence and cancer-specific death. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 14(6):1424-32. Literatur ausblenden

Der Androgenrezeptor (AR)
spielt bei der Entstehung und Progression des PC eine zentrale Rolle. Die Überexpression des AR führt zu einem hypersensitiven Rezeptor, der selbst unter Androgenentzug residuelle Androgene für das Tumorwachstum nutzen kann. Hohe Expressionsraten des AR korrelieren mit dem klinischen Stadium, dem Lymphknotenstatus, der extraprostatischen Tumorausdehnung, der Samenblaseninfiltration und dem Gleason Grad. Hohe Expressionsraten des AR sind ein unabhängiger Risikofaktor für das Rezidiv- freie Überleben nach der radikalen Prostatektomie.

Literatur zum Androgenrezeptor

Tilley WD, Lim-Tio SS, Horsfall DJ, et al. Detection of discrete androgen receptor epitopes in prostate cancer by immunostaining: measurement by color video image analysis. Cancer Res 1994, 54, 4096–4102. Hobisch A, Culig Z, Radmayr C, et al. Distant metastases from prostatic carcinoma express androgen receptor protein. Cancer Res 1995, 55, 3068–3072. Prins GS, Sklarew RJ, Pertschuk LP. Image analysis of androgen receptor immunostaining in prostate cancer accurately predict response to hormonal therapy. J Urol 1998, 159, 641–649. Koivisto P, Kononen J, Palmberg C, et al. Androgen receptor gene amplification: a possible molecular mechanism for androgen deprivation therapy failure in prostate cancer. Cancer Res 1997, 57, 314–319. Koivisto P, Kolmer M, Visakorpi T, et al. Androgen receptor gene and hormonal therapy failure of prostate cancer. Am J Pathol 1998, 152, 1–9. Olapade-Olaopa EO, MacKay EH, Taub NA, et al. Malignant transformation of human prostatic epithelium is associated with the loss of androgen receptor immunoreactivity in the surrounding stroma. Clin Cancer Res 1999, 5, 569–576. Takeda H, Akakura K, Masai M, et al. Androgen receptor content of prostate carcinoma cells estimated by immunohistochemistry is related to prognosis of patients with stage D2 prostate carcinoma. Cancer 1996, 77, 934–940. Sweat SD, Pacelli A, Bergstralh EJ, et al. Androgen receptor expression in prostate cancer lymph node metastases is predictive of outcome after surgery. J Urol 1999, Li R, Wheeler T, Dai H, Frolov A, Thompson T, Ayala G. High level of androgen receptor is associated with aggressive clinicopathologic features and decreased biochemical recurrence-free survival in prostate: cancer patients treated with radical prostatectomy. Am J Surg Pathol. 2004 928-34. Literatur ausblenden

Bcl-2
ist ein Apoptosen- Hemmer, der das Absterben von Tumorzellen verhindert. Das Vorhandensein von Bcl-2 ist ein unabhängiger Marker für das PSA- Rezidiv und Überleben nach RP. Der Nachweis von Bcl-2 in der Stanzbiospie deutet auf eine mögliche Strahlenresistenz und die Notwendigkeit ergänzender Maßnahmen (z.B. Vitamin C, Taxane [die Bcl-2 unterdrücken]) oder die Vermeidung von Substanzen, die Bcl-2 fördern (z.B. Curcumin).

Literatur zu Bcl-2

Bauer JJ, Sesterhenn IA, Mostofi FK, et al. Elevated levels of apoptosis regulator proteins p53 and bcl-2 are independent prognostic biomarkers in surgically treated clinically localized prostate cancer. J Urol 1996, 156, 1511–1516. Apakama I, Robinson MC, Walter NM, et al. C. bcl-2 overexpression combined with p53 protein accumulation correlates with hormone-refractory prostate cancer. Br J Cancer 1996, 74, 1258–1262. Meyers FJ, Gumerlock PH, Chi SG, et al. Very frequent p53 mutations in metastatic prostate carcinoma and in matched primary tumors. Cancer 1998, 83, 2534–2539. Quinn DI, Henshall SM, Head D, et al. Prognostic significance of p53 nuclear accumulation in localized prostate cancer treated with radical prostatectomy. Cancer Res 2000, 60, 1585–1594. Stattin P, Westin P, Damber JE, et al. Short-term cellular effects induced by castration therapy in relation to clinical outcome in prostate cancer. Br J Cancer 1998, 77, 670–675. Bauer JJ, Sesterhenn IA, Mostofi KF, et al. p53 nuclear protein expression is an independent prognostic marker in clinically localised prostate cancer patients undergoing radical prostatectomy. Clin Cancer Res 1995, 1, 1295–1300. McDonnell TJ, Troncoso P, Brisbay SM, et al. Expression of the protooncogene bcl-2 in the prostate and its association with emergence of androgen-independent prostate cancer. Cancer Res 1992, 52, 6940–6944. Colombel M, Symmans F, Gil S, et al. Detection of the apoptosis-suppressing oncoprotein bc1-2 in hormone-refractory human prostate cancers. Am J Pathol 1993, 143, 390–400. Berchem GJ, Bosseler M, Sugars LY, et al. Androgens induce resistance to bcl-2-mediated apoptosis in LNCaP prostate cancer cells. Cancer Res 1995, 55, 735–738. McConkey DJ, Greene G, Pettaway CA. Apoptosis resistance increases with metastatic potential in cells of the human LNCaP prostate carcinoma line. Cancer Res 1996, 56, 5594–5599. Rosser CJ, Reyes AO, Vakar-Lopez F, et al. Bcl-2 is significantly overexpressed in localized radio-recurrent prostate carcinoma, compared with localized radio-naive prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003, 56, 1–6. Brewster SF, Oxley JD, Trivella M, et al. Preoperative p53, bcl-2, CD44 and E-cadherin immunohistochemistry as predictors of biochemical relapse after radical prostatectomy. J Urol 1999, 161, 1238–1243. Borre M, Nerstrom B, Overgaard J. The natural history of prostate carcinoma based on a Danish population treated with no intent to cure. Cancer 1997, 80, 917–928. Stackhouse GB, Sesterhenn IA, Bauer JJ, et al. p53 and bcl-2 immunohistochemistry in pretreatment prostate needle biopsies to predict recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. J Urol 1999, 162, 2040–2045. Literatur ausblenden

Chromogranin A (CGA)
detektiert in mindestens 10% aller PC eine multifokale oder ausgedehnte neuroendokrine Differenzierung, die in der Routinediagnostik nicht erkannt wird. CGA- positive PC Zellen sind androgenunabhängig und resistent gegenüber der Bestrahlung und der Androgenentzugstherapie. Diese potentiell unsterbliche Zellpopulation produziert große Mengen an vascular endothelial growth factor (VEGF) und ist somit an der Angiogenese beteiligt. Der Nachweis einer neuroendokrinen Differenzierung mit CGA deutet hin auf die Notwendigkeit einer Chemotherapie oder den Einsatz von Somatostatin- Analoga wie z.B. Lanreotide® oder Sandostatin® und von Angiogenese- Hemmer (Thalidomid, Avastin®) hin.

Literatur zu Chromogranin A

Berruti A, Mosca A, Tucci M, Terrone C, Torta M, Tarabuzzi R, Russo L, Cracco C, Bollito E, Scarpa RM, Angeli A, Dogliotti LIndependent prognostic role of circulating chromogranin A in prostate cancer patients with hormone-refractory disease. Endocr Relat Cancer. 2005 109-17. Vashchenko N, Abrahamsson PA Neuroendocrine differentiation in prostate cancer: implications for new treatment modalities. Eur Urol. 2005 47(2):147-55. Bonkhoff H, Fixemer T Neuroendocrine differentiation in prostate cancer. An unrecognized and therapy-resistant phenotype Urologe A. 2004 43(7):836-42. Sciarra A, Mariotti G, Gentile V, Voria G, Pastore A, Monti S, Di Silverio F.Neuroendocrine differentiation in human prostate tissue: is it detectable and treatable? BJU Int. 2003 (5):438-45. Berruti A, Dogliotti L, Mosca A, Gorzegno G, Bollito E, Mari M, Tarabuzzi R, Poggio M, Torta M, Fontana D, Angeli A. Potential clinical value of circulating chromogranin A in patients with prostate carcinoma. Ann Oncol. 2001;12 Suppl 2:S153-7. Bonkhoff H. Neuroendocrine differentiation in human prostate cancer. Morphogenesis, proliferation and androgen receptor status. Ann Oncol. 2001;12 Suppl 2:S141-4. di Sant'Agnese PA Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma: an update on recent developments. Ann Oncol. 2001; 12 Suppl 2:S135-40. Fixemer T, Remberger K, Bonkhoff H. Apoptosis resistance of neuroendocrine phenotypes in prostatic adenocarcinoma. Prostate. 2002 Oct 1; 53(2):118-23. Bonkhoff H, Stein U, Remberger K Endocrine-paracrine cell types in the prostate and prostatic adenocarcinoma are postmitotic cells. Hum Pathol. 1995 Feb; 26(2):167-70. Bonkhoff H, Stein U, Remberger K. Androgen receptor status in endocrine-paracrine cell types of the normal, hyperplastic, and neoplastic human prostate. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1993; 423(4):291-4. Bonkhoff H. Neuroendocrine cells in benign and malignant prostate tissue: morphogenesis, proliferation, and androgen receptor status. Prostate Suppl. 1998;8:18-22. Literatur ausblenden

DNA- Ploidie
bestimmt den DNA-Gehalt von Tumorzellen und liefert drei prognostische Gruppen, d.h. diploid, tetraploid und aneuploid. Ein aneuploide DNA-Befund spricht für eine aggressive Tumorerkrankung mit der Notwendigkeit einer aggressiven Therapie. Eine deutlich bessere Prognose haben diploide Tumoren. Die Ploidie kann in Stanzbiopsien nur dann bestimmt werden, wenn ausreichend Tumorgewebe erfasst wurde.

Literatur zu DNA- Ploidie

Schroder F, Tribukait B, Bocking A, DeVere White R, Koss L, Lieber M, Stenkvist B, Zetterberg A Clinical utility of cellular DNA measurements in prostate carcinoma. Consensus Conference on Diagnosis and Prognostic Parameters in Localized Prostate Cancer. Stockholm, Sweden, May 12-13, 1993. Scand J Urol Nephrol Suppl. 1994; 162:51-63. Lieber MM DNA ploidy in prostate cancer: potential measurement as a surrogate endpoint biomarker. J Cell Biochem Suppl. 1994;19:246-8. Epstein JI, Amin M, Boccon-Gibod L, Egevad L, Humphrey PA, Mikuz G, Newling D, Nilsson S, Sakr W, Srigley JR, Wheeler TM, Montironi R. Prognostic factors and reporting of prostate carcinoma in radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy specimens. Scand J Urol Nephrol Suppl. 2005 ;( 216):34-63. Lorenzato M, Rey D, Durlach A, Bouttens D, Birembaut P, Staerman F.DNA image cytometry on biopsies can help the detection of localized Gleason 3+3 prostate cancers. J Urol. 2004 172(4 ):1311-3. Shankey TV, Kallioniemi OP, Koslowski JM, Lieber ML, Mayall BH, Miller G, Smith GJ Consensus review of the clinical utility of DNA content cytometry in prostate cancer. Cytometry. 1993;14(5):497-500. Literatur ausblenden

Fatty acid synthase (FAS)
ist ein Enzym im Fettsäure-Stoffwechsel, das eine Rolle bei der Entstehung und Progression des PC spielt. Hohe FAS- Werte in Stanzbiospien sind ein unabhängiger Marker für das pathologische Stadium (pT), die Tumorprogression nach RP und sind assoziiert mit der Entstehung der Androgenresistenz. Die biologische Wirkung von FAS kann durch den Fettzügler Lipostat® gehemmt werden.

Literatur zu Fatty acid synthase

Kridel SJ, Axelrod F, Rozenkrantz N, Smith JWOrlistat is a novel inhibitor of fatty acid synthase with antitumor activity. Cancer Res. 2004 64(6):2070-5. Pflug BR, Pecher SM, Brink AW, Nelson JB, Foster BA.Increased fatty acid synthase expression and activity during progression of prostate cancer in the TRAMP model. Prostate. 2003 Nov 1; 57(3):245-54. Rossi S, Graner E, Febbo P, Weinstein L, Bhattacharya N, Onody T, Bubley G, Balk S, Loda MFatty acid synthase expression defines distinct molecular signatures in prostate cancer. Mol Cancer Res. 2003 (10):707-15. Swinnen JV, Roskams T, Joniau S, Van Poppel H, Oyen R, Baert L, Heyns W, Verhoeven G.Overexpression of fatty acid synthase is an early and common event in the development of prostate cancer. Int J Cancer. 2002; 98(1):19-22. Pizer ES, Pflug BR, Bova GS, Han WF, Udan MS, Nelson JBIncreased fatty acid synthase as a therapeutic target in androgen-independent prostate cancer progression. Prostate. 2001 47(2):102-10. Shurbaji MS, Kalbfleisch JH, Thurmond TS Immunohistochemical detection of a fatty acid synthase (OA-519) as a predictor of progression of prostate cancer. Hum Pathol. 1996 Sep; 27(9):917-21. Epstein JI, Carmichael M, Partin AW.OA-519 (fatty acid synthase) as an independent predictor of pathologic state in adenocarcinoma of the prostate. Urology. 1995 45(1):81-6. Literatur ausblenden

HER2/neu
ist ein Wachstumsfaktor-Rezeptor, der den Androgenrezeptor auch unter Androgenentzug aktiviert, d.h. wenn HER2/neu vorhanden ist (cut off: mehr als 10% positive), dann hat der Tumor die Fähigkeit auch ohne Androgene zu wachsen. HER2/neu ist somit ein Risikofaktor für die Androgenresistenz.

Literatur zu HER2/neu

Shi Y, Brands FH, Chatterjee S, Feng AC, Groshen S, Schewe J, Lieskovsky G, Cote RJ.Her-2/neu expression in prostate cancer: high level of expression associated with exposure to hormone therapy and androgen independent disease. Urol. 2001 166(4):1514-9. Morote J, de Torres I, Caceres C, Vallejo C, Schwartz S Jr, Reventos J Prognostic value of immunohistochemical expression of the c-erbB-2 oncoprotein in metastasic prostate cancer. Int J Cancer. 1999, 20;84(4):421-5. Arai Y, Yoshiki T, Yoshida O. C-erbB-2 oncoprotein: a potential biomarker of advanced prostate cancer. Prostate. 1997; 30(3):195-201. Gregory CW, Whang YE, McCall W, Fei X, Liu Y, Ponguta LA, French FS, Wilson EM, Earp HS 3rd. Heregulin-induced activation of HER2 and HER3 increases androgen receptor transactivation and CWR-R1 human recurrent prostate cancer cell growth. Clin Cancer Res. 2005 ;11(5):1704-12. Bartlett JM, Brawley D, Grigor K, Munro AF, Dunne B, Edwards J.Type I receptor tyrosine kinases are associated with hormone escape in prostate cancer. J Pathol. 2005 (4):522-9. Literatur ausblenden

MIB-1
ist ein Marker für die Proliferationsaktivität (Tumorwachstum). Hohe MIB-1 Raten (mehr als 10% proliferierende Tumorzellen) sind ein unabhängige Marker für das Überleben nach radikaler Prostatektomie (RP), Bestrahlung und nach abwartender Haltung (watchful waiting).

Literatur zu MIB-1

Bubendorf L, Sauter G, Moch H, et al. Ki67 labelling index: an independent predictor of progression in prostate cancer treated by radical prostatectomy. J Pathol 1996, 178, 437–441. Cher ML, Stephenson RA, James BC, et al. Cellular proliferative fraction of metastatic lymph nodes predicts survival in stage D1 (TxN + M0) prostate cancer. J Urol 1996, 155, 1674–1677. Cheng L, Pisansky TM, Sebo TJ, et al. Cell proliferation in prostate cancer patients with lymph node metastasis: a marker for progression. Clin Cancer Res 1999, 5, 2820–2823. Khoo VS, Pollack A, Cowen D, et al. Relationship of Ki-67 labeling index to DNA-ploidy, S-phase fraction, and outcome in prostate cancer treated with radiotherapy. Prostate 1999, 41, 166–172. Bubendorf L, Tapia C, Gasser TC, et al. Ki67 labeling index in core needle biopsies independently predicts tumor-specific survival in prostate cancer. Hum Pathol 1998, 29, 949–954. Oomens EH, van Steenbrugge GJ, van der Kwast TH, et al. Application of the monoclonal antibody Ki-67 on prostate biopsies to assess the fraction of human prostatic carcinoma. J Urol 1991, 145, 81–85. Literatur ausblenden

MUC-1
ist ein Glykoprotein, das unabhängig vom PSA-Wert und Gleason Grad das Rezidiv nach RP prognostiziert. Der Nachweis von MUC-1 im Tumorgewebe ist unabdingbar für Patienten, für welche die Impftherapie MVA-MUC-1-IL2 eine Option ist

Literatur zu MUC-1

Lapointe J, Li C, Higgins JP, et al. Gene expression profiling identifies clinically relevant subtypes of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101, 811–816. Literatur ausblenden

PAP
ist wie PSA ein Marker für die Aggressivität des PC. Der Nachweis dieses Enzyms in Tumorgewebe ist unabdingbar für Patienten, für welche die Impftherapie Provenge® gegen PAP-positive Tumorzellen eine Option ist.

Literatur zu PAP

Sakai H, Yogi Y, Minami Y, Yushita Y, Kanetake H, Saito YMoul JW, Connelly RR, Perahia B, McLeod DG The contemporary value of pretreatment prostatic acid phosphatase to predict pathological stage and recurrence in radical prostatectomy cases. J Urol. 1998 Mar; 159(3):935-40. Prostate specific antigen and prostatic acid phosphatase immunoreactivity as prognostic indicators of advanced prostatic carcinoma. J Urol. 1993 1020-3. Literatur ausblenden

P27
verhindert den Eintritt von Tumorzellen in den Zellzyklus (Wachstumshemmer). In Stanzbiopsien ist p27 ein unabhängiger Marker für das PSA- Rezidivrisiko nach RP. Patienten mit einem p27-Index von kleiner 45% haben ein 2,5-fach erhöhtes Risiko eines PSA- Rezidiv nach RP. Bei operierten Patienten mit organbegrenzten Tumoren ist p27 ein unabhängige Marker für das PSA- Rezidiv.

Literatur zu P27

Cordon-Cardo C, Koff A, Drobnjak M, et al. Distinct altered patterns of p27KIP1 gene expression in benign prostatic hyperplasia and prostatic carcinoma. J Natl Cancer Inst 1998, 90, 1284–1291. Guo Y, Sklar GN, Borkowski A, et al. Loss of the cyclindependent kinase inhibitor p27Kip1 protein in human prostate cancer correlates with tumor grade. Clin Cancer Res 1997, 3, 2269–2274. Tsihlias J, Kapusta LR, DeBoer G, et al. Loss of cyclindependent kinase inhibitor p27Kip1 is a novel prognostic factor in localized human prostate adenocarcinoma. Cancer Res 1998, 58, 542–548. Cote RJ, Shi Y, Groshen S, et al. Association of p27Kip1 levels with recurrence and survival in patients with stage C prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 1998, 90, 916–920. De Marzo AM, Meeker AK, Epstein JI, et al. Prostate stem cell compartments: expression of the cell cycle inhibitor p27Kip1 in normal, hyperplastic, and neoplastic cells. Am J Pathol 1998, 153, 911–919. Yang RM, Naitoh J, Murphy M, et al. Low p27 expression predicts poor disease-free survival in patients with prostate cancer. J Urol 1998, 159, 941–945. Kuczyk M, Machtens S, Hradil K, et al. Predictive value of decreased p27Kip1 protein expression for the recurrence-free and long-term survival of prostate cancer patients. Br J Cancer 1999, 81, 1052–1058. Kuczyk MA, Bokemeyer C, Hartmann J, et al. Predictive value of altered p27Kip1 and p21WAF/Cip1 protein expression for the clinical prognosis of patients with localized prostate cancer. Oncol Rep 2001, 8, 1401–1407. Cheville JC, Lloyd RV, Sebo TJ, et al. Expression of p27kip1 in prostatic adenocarcinoma. Mod Pathol 1998, 11, 324–328. Erdamar S, Yang G, Harper JW, et al. Levels of expression of p27KIP1 protein in human prostate and prostate cancer: an immunohistochemical analysis. Mod Pathol 1999, 12, 751–755. Literatur ausblenden

p53
ist ein Onkogen, das gewöhnlich erst in höhergradigen Prostatakarzinomen (PC) exprimiert wird. Ein p53 Index größer 20% ist ein unabhängiger Risikofaktor für Fernmetastasen bei Patienten mit externer Bestrahlung unter Androgenentzug. Bei operierten Patienten ist p53 ein unabhängiger Marker für das PSA- Rezidiv.

Literatur zu p53

Quinn DI, Henshall SM, Haynes A-M, et al. Prognostic significance of pathologic features in localized prostate cancer treated with radical prostatectomy: implications for staging systems and predictive models. J Clin Oncol 2001, 19, 3692–3705. Quinn DI, Henshall SM, Brenner PC, et al. Prognostic significance of preoperative factors in localized prostate carcinoma treated with radical prostatectomy. Cancer 2003, 97, 1884–1893. Bauer JJ, Sesterhenn IA, Mostofi FK, et al. Elevated levels of apoptosis regulator proteins p53 and bcl-2 are independent prognostic biomarkers in surgically treated clinically localized prostate cancer. J Urol 1996, 156, 1511–1516. Quinn DI, Henshall SM, Head D, et al. Prognostic significance of p53 nuclear accumulation in localized prostate cancer treated with radical prostatectomy. Cancer Res 2000, 60, 1585–1594. Grignon DJ, Caplan R, Sarkar FH, et al. p53 status and prognosis of locally advanced prostatic adenocarcinoma: a study based on RTOG 8610. J Natl Cancer Inst 1997, 89, 158–165. Bauer JJ, Sesterhenn IA, Mostofi KF, et al. p53 nuclear protein expression is an independent prognostic marker in clinically localised prostate cancer patients undergoing radical prostatectomy. Clin Cancer Res 1995, 1, 1295–1300. Borre M, Stausbol-Gron B, Nerstrom B, et al. Immunohistochemical BCL-2 and Ki-67 expression predict survival in prostate cancer patients followed expectantly. Prostate Cancer Prostatic Dis 1998, 1, 268–275. Borre M, Nerstrom B, Overgaard J. The natural history of prostate carcinoma based on a Danish population treated with no intent to cure. Cancer 1997, 80, 917–928. Stackhouse GB, Sesterhenn IA, Bauer JJ, et al. p53 and bcl-2 immunohistochemistry in pretreatment prostate needle biopsies to predict recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. J Urol 1999, 162, 2040–2045. Literatur ausblenden

Somatostatin Rezeptoren
werden durch das in den neuroendokrinen Tumorzellen produzierte Somatostatin aktiviert und durch Somatostatin- Analoga blockiert. Bei Patienten für die Somatostatin- Analoga eine therapeutische Option darstellen, empfiehlt sich der Nachweis der entsprechenden Somatostatin- Rezeptoren im Tumorgewebe.

Literatur zu Somatostatin Rezeptoren

Thomas RP, Hellmich MR, Townsend CM Jr, Evers BM.Role of gastrointestinal hormones in the proliferation of normal and neoplastic tissues. Endocr Rev. 2003 Oct; 24(5):571-99. Sciarra A, Bosman C, Monti G, Gentile V, Gomez AM, Ciccariello M, Pastore A, Salvatori G, Fattore F, Di Silverio FSomatostatin analogues and estrogens in the treatment of androgen ablation refractory prostate adenocarcinoma. J Urol. 2004 Nov; 172(5 Pt 1):1775-83. Sinisi AA, Rossi V, Prezioso D, Notaro A, Bellastella G, Panza N, Bellastella A, Pasquali DThe role of somatostatin analogs in the management of prostate cancer. J Endocrinol Invest. 2003;26(8 Suppl):120-4. Dizeyi N, Konrad L, Bjartell A, Wu H, Gadaleanu V, Hansson J, Helboe L, Abrahamsson PA. Localization and mRNA expression of somatostatin receptor subtypes in human prostatic tissue and prostate cancer cell lines. Urol Oncol. 2002 7(3):91-8. Literatur ausblenden

Thymosin Beta-15
reguliert das Invasionsverhalten des PC. Hohe Thymosin Beta-15 Werte identifizieren Patienten mit einem erhöhten Risiko von Knochenmetastasen. Bei hohen Thymosin Beta-15 Werte im Tumorgewebe entwickeln 62% der Patienten Knochenmetastasen, bei niedrigen Thymosin Beta-15 Werten nur 13%. Die PSA- Rezidivfreiheit in den ersten 5 Jahren nach RP wird bei Patienten mit einer niedrigen Expression von Thymosin Beta-15 in 83% der Fälle erreicht, bei Patienten mit hoher Thymosin Beta-15 Expression in nur 25% der Fälle.

Literatur zu Thymosin Beta-15

Chakravatri A, Zehr EM, Zietman AL, Shipley WU, Goggins WB, Finkelstein DM, Young RH, Chang EL, Wu CL Thymosin beta-15 predicts for distant failure in patients with clinically localized prostate cancer-results from a pilot study. Urology. 2000 635-8. Bao L, Loda M, Janmey PA, Stewart R, Anand-Apte B, Zetter BR Thymosin beta 15: a novel regulator of tumor cell motility upregulated in metastatic prostate cancer. Nat Med. 1996 (12):1322-8. Literatur ausblenden

Marker der Androgenresistenz

Eines der größten Probleme in der Klinik des Prostatakarzinoms ist nach wie vor die Entstehung der Androgenresistenz. Dies ist ein multifaktorieller Krankheitsprozess, in dem der Androgenrezeptor im Vordergrund steht. In etwa 30% der Androgen- insensitiven Prostatakarzinome liegt das Androgenrezeptorgen in mehrfacher Kopie vor. Diese Genamplifikation führt zur Ausbildung eines hypersensitiven AR, der unter Androgenentzug residuelle Androgene für das Tumorwachstum nutzen kann. Patienten, bei denen mit der FISH Technik derartige AR Amplifikationen im Tumorgewebe nachweisbar sind, profitieren von einer totalen Androgenblockade. Ein anderer Marker für die Androgenresistenz ist die neuroendokrine Differenzierung, die man mit Chromogranin A (ChrA) im Serum und im Tumorgewebe nachweisen kann (siehe eigene Forschung). Den ChrA positiven Prostatakarzinomzellen fehlt konstitutionell der Androgenrezeptor und sind somit in allen Stadien der Erkrankung androgeninsensitiv (Abb.3). Aneuploide Prostatakarzinome sind ebenfalls hormonunabhängig und haben eine schlechtere Prognose als peridiploide Tumoren. Der Ploidiestatus korreliert oft, aber nicht immer mit dem Gleason Grad und liefert deshalb im Einzelfall zusätzliche prognostische Informationen. Weitere Marker, die typischerweise erst im androgeninsensitiven Tumorstadium überexprimiert werden sind P53, Bcl-2, EGF-R1 und EGF-R2 (HER2/neu). Die Untersuchung dieser Marker in primären Prostatakarzinomen liefert somit zusätzliche Informationen über die Aggressivität und eine eventuelle Androgenresistenz eines bestimmten Tumors. Entsprechende monoklonale Antikörper gegen diese Substanzen wie z.B. Cetuximab (EGF-R1), Herzeptin (Her2/neu), Bevacizumab (VEGF-R) sind zurzeit Gegenstand gentherapeutischer Studien in der klinische Erprobung.