• Bedeutung der Androgene für die Tumorentstehung in der Prostata
• Bedeutung der Östrogene für die Tumorentstehung in der Prostata
• Protektive Wirkung der Phytoöstrogene
• Störungen im Fettstoffwechsel
• Chronische Entzündung, Atrophie und oxydativer Stress
• Prävention oder Detektion?
• Welche Prävention für welche Patienten?

Bedeutung der Androgene für die Tumorentstehung in der Prostata
HGPIN ist wie das Prostatakarzinom eine primär Androgen- abhängige Erkrankung. Klinische Studien zeigen, dass eine totale Androgenblockade über 3 Monate vor der Prostatektomie etwa 50% der HGPIN eliminiert (5). Die Prozentzahl liegt bei einer sechsmonatigen Androgenblockade noch höher. Dieser Therapieeffekt ist aber möglicherweise reversibel. Es gibt Hinweise, dass HGPIN wiederkommt, wenn die Therapie unterbrochen wird. Sicher ist, dass einige HGPIN auch eine längerfristige Hormontherapie überleben (5). Wie hoch dieser Anteil ist, ist unbekannt und möglicherweise individuell sehr unterschiedlich. Ein Teil der HGPIN zeigt genetische Veränderungen und exprimiert Marker, die mit einer primären Androgenresistenz assoziiert werden. Dazu gehören Bcl-2, HER-1, HER-2/neu und eine aneuploide DNA- Verteilung (1,10). Etwa 20% aller HGPIN zeigt eine abnorme Expression des Apoptosensuppressor Bcl-2, die mit einer verminderten Expression oder Verlust des Androgenrezeptors einhergeht (4). HGPIN mit Überexpression von BCL-2 verfügen somit über Schutzmechanismen, die ihnen erlauben selbst einen längerfristigen Androgenentzug zu überleben. Eine mildere und nebenwirkungsärmere Form des Androgenentzugs ist die Blockierung der 5α- Reduktase. Durch dieses Enzym entsteht aus dem inaktiven Testosteron das biologisch hoch aktive Dihydrotestosteron (DHT), das an den Androgenrezeptor (AR) bindet. Es ist nachgewiesen, dass die 5α- Reduktase Inhibitoren Finasterid und vor allem Dutasterid den DHT Spiegel in der Prostata signifikant absenken.

Der Prostate Cancer Prevention Trail (PCPT) hat eindrucksvoll demonstriert, dass die durch die Einnahme des 5α- Reduktase- Inhibitors Finasterid die Detektionsrate um 25% gesenkt wird (24). Im Gegensatz zur totalen Androgenblockade, die wegen den erheblichen Nebenwirkungen für die primäre Prävention nicht in Frage kommt, hinterlässt Finasterid morphologisch kaum fassbare Spuren an der HGPIN und am Prostatakarzinom. Ein nachweisbarer Finasterid- Effekt ist allerdings die Reduzierung der Angiogenese. Es ist möglich, dass durch die Unterdrückung der Angiogenese die Entstehung von HGPIN und die Progression in ein Karzinom verlangsamt wird. Die Rückbildung einer vorhandenen HGPIN oder eines Karzinoms durch Finasterid scheint dagegen sehr unwahrscheinlich.

Eines der kontrovers diskutierten Ergebnissen der PCPT Studie ist die Zunahme von aggressiven Prostatakarzinomen (Gleason >7), die im Finasterid- Arm 1.25-mal häufiger diagnostiziert wurden(24). Nach dem heutigen Stand der Datenanalyse ist die plausibelste Erklärung für diese Beobachtung die folgende: Durch die Verkleinerung des Prostatavolumens durch Finasterid wird der Sampling Error der Stanzbiopsie reduziert. Dadurch erhöht sich die Wahrscheinlichkeit in den Stanzbiopsien kleine Herde von aggressiven Prostatakarzinomen zu erfassen und somit früher zu diagnostizieren. Bislang gibt es jedenfalls keinen effektiven Hinweis darauf, dass Finasterid die Entstehung von aggressiven Prostatakarzinomen begünstigen würde (24). Auch wenn die höhere Detektionsrate der aggressiven Prostatakarzinome im Finasterid- Arm mit hoher Wahrscheinlichkeit auf ein Sampling- Problem zurückzuführen ist, lässt sich nicht von der Hand weisen, dass gerade auch die aggressiven Prostatakarzinome im Androgenmangel entstehen können. Patienten mit aggressiven Prostatakarzinomen (Gleason >7) weisen zum Zeitpunkt der Diagnose auffällig häufig niedrige Testosteronspiegel auf (13). Wie lässt sich dieses Phänomen erklären? Der Androgenmangel führt zu einer Erhöhung der Expression des Androgenrezeptors (AR). Die Zunahme der Rezeptordichte erhöht ihre Sensitivität gegenüber den residualen Androgenen, wodurch die Transaktivierung des AR und anderer Androgen- regulierter Gene gesteigert wird (8,22). Man spricht auch von einem sog. hypersensitiven AR Mechanismus, der in der Biologie des Prostatakarzinoms (und in der aktuellen Grundlagenforschung) eine Schlüsselrolle einnimmt (22). Prostatakarzinome mit Überexpression des AR gehören zu den aggressiven Tumoren mit hohem Gleason Grad und erhöhtem Progressionsrisiko (16). Das Auftreten von hypersensitiven Androgenrezeptoren ist auch einer der wichtigsten, bis heute bekannten Ursachen für die Entstehung der klinischen Androgenresistenz (8,22). Ein rationaler Ansatz für die Prävention dieser Tumoren ist es, die Expression des AR zu unterdrücken, was auch als „AR silencing“ bezeichnet wird (22). Experimentell ist es möglich die Expression des AR mit Hilfe sog. synthetic small interference RNA (siRNA), AR Antisens- Oligonukleotiden (ASO) oder mit Geldanamycin - Analoga im Prostatakarzinom zu vermindern und somit das Tumorwachstum zu drosseln (22). Es gibt aber auch eine Reihe von natürlichen Nahrungsbestandteilen, die die Transkriptionsaktivität des AR und die PSA- Produktion in vitro und in vivo signifikant senken können. Dazu gehören Vitamin E (α-Tocopherol), Selen und die Phytoöstrogene (siehe unten).

Bedeutung der Östrogene für die Tumorentstehung in der Prostata
Die Rolle der Östrogene als Kanzerogene für die Prostata ist im Tiermodel recht gut dokumentiert (6). Nobel Ratten entwickeln unter geringer Testosterongabe über HGPIN Prostatakarzinome in 35- 40%. Wenn Östradiol mit Testosteron administriert wird, dann entstehen zu 100% Prostatakarzinome. Demnach potenziert Östradiol die kanzerogene Wirkung von Testosteron (6). Dieser Östrogeneffekt wird über den klassischen Östrogenrezeptor alpha (ERα) vermittelt. Wird das ERα Gen ausgeschaltet (ERα knocked- out), dann entstehen unter den gleichen Bedingungen (Testosteron + Östradiol) keine HGPIN und keine Prostatakarzinome(6). Es gibt Hinweise, dass auch beim Menschen der ERα an der Entstehung des Prostatakarzinoms beteiligt ist (2). Wie oben dargestellt verlagert sich bei der malignen Transformation des Prostataepithels (HGPIN) die Expression des ERα auf mRNA- Ebene konstant in das sekretorische Epithel, in dem sich die malignen Zellveränderungen histopatholgisch manifestierten (Abb.3.). In etwa 10% der Fälle ist der Rezeptor auch auf Proteinebene (d.h. immunhistochemisch) nachweisbar (2). Ein weiterer Hinweis auf einen ERα –regulierten Prozess ergibt sich aus der Tatsache, dass ein Teil der HGPIN eine Expression des ERα –regulierten PS-2 Proteins aufweist (3). Demnach ist die Blockierung des ERα ein rationaler Ansatz für die Chemoprävention des Prostatakarzinoms. Für dieses Konzept sprechen mittlerweile auch klinische Studien über die präventive Wirkung des ERα Antagonisten Toremifen (siehe unten). Wenn Östradiol ein Kanzerogen für die Prostata ist, dann stellt sich die Frage wo und wie die Östrogene beim Mann gebildet werden. Die Östrogene entstehen beim Mann vor allem aus dem Testosteron über die Wirkung der Aromatase, die überwiegend im Fettgewebe (Übergewicht!), aber auch in der Prostata aktiv ist (6). Man kann daher nicht ausschließen, dass der kanzerogene Effekt der Androgene in der Prostata zu mindestens teilweise über die Konversion des Testosteron in Östradiol und über seinen Rezeptor (ERα) erfolgt (6). Toremifen ist ein mit dem Tamoxifen verwandtes Anti- Östrogen, das den ERα blockiert. In einer multizenter Phase IIb Studie wurde der präventive Effekt von Toremifen getestet (21). 514 Männer mit der Diagnose HGPIN wurden randomisiert und nach 6 und 12 Monaten rebiopsiert. In der Rebiopsie nach 6 Monaten wurden in beiden Armen in etwa 15% der Fälle Prostatakarzinome diagnostiziert, was die Homogenität und Vergleichbarkeit beider Gruppen demonstrierte. Nach 12 Monaten fanden sich in den Rebiopsien Prostatakarzinome in weiteren 17.4% im Placebo- Arm und in 9.1% im Toremifen- Arm. Das entspricht einem Rückgang der Detektionsrate von 48.2% (21). Der Befund unterstreicht die Bedeutung des ERα als Angriffspunkt (Target) für die Prävention. Der optimale präventive Effekt von Toremifen wurde mit einer Dosis von 20 mg/Tag erreicht. Im Gegensatz zum Finasterid hat Toremifen keinen Einfluss auf das Prostatavolumen und führt nicht zu einer vermehrten Detektion von aggressiven Karzinomen. Toremifen erhöht jedoch den PSA Wert. Dieser Effekt erfolgt über die Blockierung des ERα, was über die vermehrte Ausschüttung von LH- RH im Hypothalamus, zur Erhöhung der Testosteronproduktion im Hoden führt. Wegen seiner sehr guten Verträglichkeit ist Toremifen ein viel versprechender Kandidat für die Chemoprävention des Prostatakarzinoms (23).

Protektive Wirkung der Phytoöstrogene
Der Gegenspieler des ERα ist der Östrogenrezeptor beta (ERβ), der eine hohe Affinität gegenüber den Phytoöstrogenen aufweist und funktionell einem Tumorsuppressor entspricht. Phytoöstrogene und vor allem die in Soja reichlich vorhandenen Isoflavone (Genistein) sind nicht- steroidale Pflanzenstoffe mit einer sehr schwachen Östrogenwirkung, die aber eine, dem Tamoxifen vergleichbare Affinität gegenüber den Östrogenrezeptoren aufweisen. Im gesamten asiatischen Raum mit einer traditionell fettarmen und phytoöstrogenreichen Diät ist die Inzidenz des klinischen Prostatakarzinoms gering. Zwischen den Harn- und Serumkonzentrationen der Isoflavone und der Inzidenz des klinisch manifesten Prostatakarzinoms besteht eine direkte, inverse Korrelation (6, 7,14). Die Anti- tumoralen Eigenschaften der Isoflavone (Genistein) wurden in mehreren experimentellen Studien im Tiermodell für das Prostatakarzinom dokumentiert (6, 7,14). Ihr biologisches Wirkungsspektrum umfasst u. a.:

• die Senkung des SHBG- Spiegels mit konsekutiver Erniedrigung des freien Testosteron
• die Absenkung der 5 α- Reduktaseaktivität
• die Inhibition der p450 Aromatase und Tyrosinkinase
• Reduzierung der Expression des Androgenrezeptors und der PSA Produktion
• Reduzierung der Proliferation

Der präventive Effekt der Phytoöstrogene ist jedoch eng mit der Präsenz und Funktionalität des ERβ und mit der genetischen Disposition verknüpft. Die Expression des ERβ in HGPIN ist gegenüber dem normalen Prostataepithel sehr heterogen und individuell unterschiedlich (9). Etwa 40% dieser prämalignen Veränderungen zeigt eine deutlich verminderte Rezeptorexpression im Vergleich zum normalen Prostataepithel. Derartige HGPIN werden wahrscheinlich schlechter auf Phytoöstrogene ansprechen als die mit einer hohen Expression des ERβ. Hinzu kommen die genetischen Polymorphismen des ERβ Gens, d.h. die individuelle, genetisch festgelegte Variabilität in bestimmten Regionen des ERβ Gens. Bei schwedischen Männern besteht ein direkter Zusammenhang zwischen spezifischen Polymorphismen in der Promotorregion des ERβ Gens und der Reduktion des Prostatakarzinoms durch die Einnahme von Phytoöstrogenen (11).

Störungen im Fettstoffwechsel
Die Mehrzahl der HGPIN zeigt im Vergleich mit dem normalen Prostataepithel eine Expression von Enzymen, die am Fettsäurestoffwechsel beteiligt sind (fatty acid synthase, AMACR oder P504-s). Die AMACR Immunreaktion ist mittlerweile ein Standardverfahren für die Diagnose von HGPIN und des Prostatakarzinoms in Stanzbiopsien. HGPIN mit starker Expression von AMACR haben ein höheres Progressionsrisiko als HGPIN mit niedrigen Expressionsraten (Abb.5). Zahlreiche epidemiologische Studien beschreiben einen Zusammenhang zwischen der Adipositas und assoziierter metabolischer Störungen (Diabetes mellitus) und der Aggressivität des Prostatakarzinoms. Neue epidemiologische Studien finden einen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Statinen (Cholesterinsenker) und einer signifikanten Reduzierung von 46% bzw. 66% an einem lokal vorgeschrittenen und metastasierten Prostatakarzinom zu erkranken und zu versterben (19).

Chronische Entzündung, Atrophie und oxydativer Stress
Der kausale Zusammenhang zwischen chronischen entzündlichen Prozessen und der Entstehung des Prostatakarzinoms ist relativ neu und beruht auf der folgenden Beobachtung: Die Glutathion s-Transferase (GSTP1), ein Entgiftungsenzym, das durch entzündliche Prozesse induziert und aktiviert wird, geht in fast allen HGPIN und Prostatakarzinomen durch Hypermethylierung des GSTP1 Gens verloren (18). Daraus lässt sich schließen, dass die Inaktivierung von GSTP1 eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung in der Prostata spielt. Gegen eine entzündliche Genese des Prostatakarzinoms spricht zunächst einmal die bekannte Tatsache, dass weder HGPIN noch das Prostatakarzinom auffällige entzündliche Stromaveränderungen aufweisen. Das schließt freilich nicht aus, dass chronische entzündliche Prozesse in den initialen Stadien der Kanzerogenese eine Rolle spielen. In der Transitionalzone der Prostata sind bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) Entzündungen in unterschiedlicher Ausprägung ein sehr häufiger Befund. In der peripheren Zone führt die chronische Prostatitis zur Atrophie (Schrumpfung) des Drüsenparenchyms (postinflammatorische Atrophie). Immunhistochemische Untersuchungen führten zur Beschreibung einer neuen Entität, der sog. proliferativen, inflammatorischen Atrophie (PIA). Histopatholgisch entspricht PIA einer unverdächtigen, entzündlich überlagerten Atrophie der peripheren Zone, die aber immunhistochemisch durch die folgende Markerkonstellation gekennzeichnet ist (18):

• Überexpression der Glutathion s-Transferase (GSTP1)
• Überexpression der Cyclooxygenase-2 (COX-2)
• Überexpression von BCL-2
• gesteigerte Proliferationsaktivität (MIB-1)
• Verlust des Zellzyklusinhibitors p27

Die Überexpression von GSTP1 und von COX-2 in der PIA dokumentiert, dass diese atrophischen Veränderungen einem chronischen oxydativen Stress ausgesetzt sind (18). Dabei schützt GSTP1 zunächst das Epithel vor oxydativen Genschäden. Erst bei Hypermetylierung und Inaktivierung der protektiven GSTP1 (die in 6% der PIA nachweisbar ist) entsteht dann aus der PIA entweder direkt oder indirekt über HGPIN das Prostatakarzinom (18) (Abb. 6). Im Vergleich zu der protektiven Funktion der GSTP1, ist COX- 2 direkt an der malignen Transformation (Entartung) des Prostataepithels beteiligt und bietet einen möglichen Angriffspunkt für die Chemoprävention (18). COX-2 wird nicht nur in der PIA, sondern auch in einem Teil der HGPIN und der Prostatakarzinome überexprimiert. COX-2 Inhibitoren (Celecoxib) führen zur Rückbildung von HGPIN im Tiermodell. Einige, aber nicht alle epidemiologischen Studie finden einen Zusammenhang zwischen der chronischen Einnahme von Aspirin (ein potenter COX-2 Inhibitor) und einer geringen Detektionsrate des Prostatakarzinoms (18). Zu den COX-2 Inhibitoren gehören auch die Omega- 3- Fettsäuren (Fischöl), die die Expression von COX-2 im Prostatakarzinom absenken. Eine schwedische Arbeit zeigt, dass Männer, die mindestens einmal pro Woche Lachs essen, ein um 70% reduziertes Erkrankungsrisiko haben, wenn bestimmte Polymorphismen des COX-2 Gens vorhanden sind. 60% der Männer in diese Studie waren Träger dieser günstigen COX-2 Variante (12).

Weitere Hinweise auf eine entzündliche Genese des Prostatakarzinoms ergeben sich aus einer Reihe von epidemiologischen und experimentellen Studien, die die anti- tumoralen und präventiven Eigenschaften von Antioxidantien belegen (7, 13,14). Die natürlichen Antioxidantien richten sich gegen die Bildung freier Sauerstoffradikale, die unter den verschiedensten Bedingungen (Entzündung, â- Oxydation der Fettsäuren, Alterungsprozesse, etc.) entstehen und die oxydative Genschäden verursachen können. Zu den wichtigsten Antioxidantien, die in der Prävention des Prostatakarzinoms aktiv sind, gehören Selen, Vitamin E und D, Lycopene (Tomaten), Granatapfelsaft, Epigallocatechin (Grüner Tee) und Curcumin (Gelbwurz, Curry) (7, 13,14). Der Selen und Vitamin E Cancer Prevention Trail (SELECT) wurde 2002 initiiert und testet den Einfluss von Selen und Vitamin E alleine oder in Kombination auf die Detektionsrate des Prostatakarzinoms. Die Endergebnisse dieser Studie werden 2013 erwartet.

Prävention oder Detektion?
Bei Patienten mit der Diagnose HGPIN besteht ein erhöhtes Risiko, dass ein bereits vorhandenes (okkultes) Prostatakarzinom in der Erstbiopsie nicht erfasst wurde, wenn die folgenden Kriterien zutreffen:

• Die Diagnose HGPIN erfolgte in einer Sextantenbiopsie , in weniger als sechs Stanzen oder in nicht repräsentativen Stanzbiopsien
• Multifokale und ausgedehnte HGPIN
• Es besteht eine erhebliche Diskrepanz zwischen dem Stanzbefund und der Höhe des PSA Wertes. Finden sich in den Stanzbiopsien neben HGPIN andere Prostataerkrankungen, die die Höhe des PSA- Wertes hinreichend erklären können (z. B. Prostatitis), ist die Notwendigkeit und Dringlichkeit einer Rebiopsie nach der Diagnose HGPIN anders zu bewerten, als in den Biopsien, die keine PSA- relevante Veränderungen aufweisen.
• Höhe und Anstiegsgeschwindigkeit des PSA- Wertes

Bei Patienten mit derartigen Risikofaktoren hat die kurzfristige Rebiopsie nach wie vor Priorität vor der Prävention. Das bedeutet jedoch nicht, dass auch bei diesen Patienten präventive Maßnahmen eingeleitet werden können.

Patienten mit einem hohen familiären Risiko und Patienten mit der Diagnose HGPIN sind potentielle Kandidaten für präventive Maßnahmen. Eine weitere Zielgruppe sind Patienten, die eine abwartende und kontrollierte (watchful waiting) Strategie im Rahmen einer sekundären Prävention verfolgen (7, 14,23). Die Diagnose HGPIN sollte zum Ausschluss eines Prostatakarzinoms und der vielen PIN- ähnlichen Veränderungen (Basalzellhyperplasie, Drüsenparenchym der Zentralen Zone, etc.) immunhistochemisch gesichert werden. In jedem Fall sollte sicher gestellt sein, dass das intraduktale Prostatakarzinom nicht unter den Begriff HGPIN subsumiert wird. Diese Patienten brauchen keine Prävention, sondern eine Therapie.

Welche Prävention für welche Patienten?
Das ist eine entscheidende Frage, die man bis heute nicht hinreichend beantworten kann. Dafür gibt es mehrere Gründe: Bei der Entstehung des Prostatakarzinoms (HGPIN) spielen offensichtlich verschiedene Pathomechanismen eine Rolle, für die heute bereits auch entsprechende präventive (und wissenschaftlich durchaus begründete) Maßnahmen zur Verfügung stehen (Tabelle 2). Unklar ist nur welche der bekannten Ursachen/Targets für den Betroffenen im Einzellfall ausschlaggebend sind. Eine rationale Prävention ist nur möglich, wenn sich die Wahl der präventiven Maßnahmen an den pathogenetischen Faktoren orientiert, die für den individuellen Krankheitsprozess auch relevant sind; d. h. eine Prävention (z. B. mit Toremifen), die bei dem Patienten A wirksam ist, kann bei dem Patienten B unwirksam sein. Der Stanzbefund des Patienten könnte hier im Einzelfall wichtige Hinweise auf die zugrunde liegende Pathogenese und die entsprechenden Angriffspunkte (Targets) für präventive Maßnahmen liefern. Zum Beispiel wären bei HGPIN mit Überexpression des Androgenrezeptors (AR) Substanzen, die die Rezeptorexpression absenken (Phytoöstrogene, Vitamin E, Selen), ein rationaler Ansatz für die Prävention (AR silencing). Dagegen sind Bcl-2 positive HGPIN (etwa 20 % der Fälle) möglicherweise schon resistent gegenüber dem androgenregulierten Zelltod. Präventive Maßnahmen, die gegen den Androgenrezeptor oder seinen Liganten (DHT) gerichtet sind (Finasterid), dürften in dieser Situation wenig bewirken. HGPIN mit Verlust des ERβ werden wohl kaum von der Einnahme von Phytoöstrogenen beeinflusst. Hohe ERβ-Expressionsraten dagegen signalisieren eine mögliche chemopräventive Wirkung von Phytoöstrogenen. Der Nachweis des ERα oder des ERα-regulierten PS-2 in HGPIN spricht für eine östrogeninduzierte Erkrankung. Der ERα- Antagonist Toremifen wäre dann die bestmögliche Option. Hohe Expressionsraten von AMACR und der FAS (fatty acid synthase) in HGPIN dokumentieren die Rolle eines gestörten Fettstoffwechsels bei der malignen Transformation des Prostataepithels und signalisieren eine mögliche Wirksamkeit von Cholesterinsenkern (Statinen), um diesen Prozess zu stoppen. Aspirin oder andere COX-2-Inhibitoren (Omega-3-Fettsäuren, Lachsöl) wären eine Option für die Patienten mit einer nachgewiesen Überexpression von COX-2 in HGPIN. Prospektive klinische Studien, die die verschiedenen pathogenetischen Faktoren (AR, ERα, ERβ, AMACR, COX-2 etc.) im Studiendesign berücksichtigen, gibt es zurzeit noch nicht. Für die Entwickelung präventiver Strategien gegen das Prostatakarzinom wird jedoch das molekulare Targeting der HGPIN in Zukunft eine immer größere Rolle spielen; d. h. die Wahl der präventiven Maßnahmen richtet sich nach den Angriffspunkten (Targets), die in der HGPIN des Patienten auch vorhanden sind (z. B.: die HGPIN des Patienten ist COX-2-positiv à Prävention mit COX-2-Inhibitoren).

In der aktuellen Diskussion um die Prävention des Prostatakarzinoms ist neben HGPIN auch die Prostatitis ein möglicher Angriffspunkt für präventive Maßnahmen. Fokale Herde einer chronischen und floriden Prostatitis sind ein sehr häufiger Befund in Stanzbiopsien, ohne dass man daraus ein erhöhtes Risiko ableiten könnte. Nicht selten finden sich jedoch ausgedehnte Herde einer postinflammatorischen Atrophie mit chronischer und florider Entzündung in der peripheren Zone. Brauchen diese Patienten eine Prävention? Es gibt erste Hinweise dafür, dass bei Patienten mit einer substanziellen Prostatitis in der Erstbiopsie häufiger Prostatakarzinome in der Rebiopsie diagnostiziert werden als bei den Patienten ohne Entzündung (20 % versus 6 %) (17). Wenn sich dieser Trend in weiteren Studien bestätigt, dann steht die Entzündungsbekämpfung durch Antibiotika, Entzündungshemmer und Antioxidantien bei diesen Patienten im Vordergrund der Prävention. Auch das Finasterid bietet Angriffspunkte bei chronischen entzündlichen Prozessen. Finasterid unterdrückt die Angiogenese, ein wesentlicher Bestandteil jeder Entzündung, und reduziert die obstruktive Komponente durch das Verkleinern der Prostata. Es gibt bislang keine klinischen Studien, in denen geprüft wurde, ob bei Patienten mit einer substanziellen Prostatitis in der Erstbiopsie durch eine zielgerichtete Prävention (Antibiotika, Entzündungshemmer, Antioxidantien) die Detektion des Prostatakarzinoms gesenkt werden kann. Auch bezüglich des COX-2-Mechanismus, der für die Entstehung des Prostatakarzinoms offensichtlich eine wichtige Rolle spielt, existieren bislang keine prospektiven klinischen Studien. Ist die postinflammatorische Atrophie mit Überexpression von COX-2 ein Risikofaktor? Profitieren diese Patienten von präventiven Maßnahmen, die gezielt gegen COX-2 gerichtet sind? An einer rationalen Begründung für die Initiierung solcher Studien fehlt es kaum, zumal die postinflammatorische Atrophie ein relativ häufiger Befund in tumorfreien Stanzbiopsien darstellt.

Einige präventive Maßnahmen ergeben sich freilich auch aus den klinischen Risikofaktoren, wie z. B. Übergewicht (Gewichtsreduktion, evtl. Statine), Rauchen (Vitamin E), Selenmangel (Selensubstitution), Vitamin-D-Mangel (Vitamin-D-Substitution) und eine unausgewogene Ernährung (Phytoöstrogene, natürliche Antioxidantien) (Tabelle 3).

Ein weiterer nicht unwesentlicher Aspekt der Prävention des Prostatakarzinoms ist seine Vernetzung mit der Prävention von anderen Erkrankungen. Einige präventive Maßnahmen, die gegen das Prostatakarzinom gerichtet sind, haben auch Bedeutung für die Prävention anderer Tumoren und Erkrankungen. Dazu gehören Kolonkarzinome (COX-2-Inhibitoren, Aspirin z. B. reduziert das Erkrankungsrisiko um 70 %), Bronchialkarzinome (Selen, Vitamin E) und vor allem auch die kardio- vaskulären Erkrankungen (Gewichtsreduktion, Phytoöstrogene, Statine, Aspirin, Fischöl, Vitamin E). Jeder Mann, der auf eine ausgewogene Ernährung achtet (Tabelle 3), tut nicht nur etwas für seine Gesundheit, sondern auch etwas für seine Prostata. Der Nutzen von Nahrungsergänzungsmittel in Form von Multivitaminpräparaten muss dagegen kritisch bewertet werden. Bei Missbrauch (Überdosierung) können Nebenwirkungen auftreten, wie z. B. Herz- und Hirninfarkte (Vitamin E), innere Blutungen (Vitamin E und A), neurologische Störungen und Haarausfall (Selen). Eine neue epidemiologische Studie aus Amerika findet keinen Zusammenhang zwischen der regelmäßigen Einnahme von Multivitaminpräparaten und der Detektion von frühen oder lokal begrenzten Prostatakarzinomen (15). Im Gegenteil, die Studie weist darauf hin, dass das Risiko an einem fortgeschrittenen Prostatakarzinom zu erkranken und zu versterben bei exzessivem Gebrauch von Multivitaminpräparaten (> 7 mal pro Woche) höher ist als bei den Männer, die keine Multivitaminpräparaten einnehmen (15). Eine ausgewogene Ernährung kann deshalb durch die Einnahme von Multivitaminpräparaten nicht ersetzt werden.

In der Präventivmedizin gibt es auch immer wieder Diskrepanzen zwischen den nachgewiesen biologischen Wirkungsmechanismen einer Substanz und der epidemiologischen Evidenz. Die bekannten antitumoralen Eigenschaften des Lycopins (Tomaten) lassen sich in epidemiologischen Studien nicht belegen. Es findet sich kein Zusammenhang zwischen den Serumwerten des Lycopins und der Detektion des Prostatakarzinoms (20). In dieser Studie wurde auch gezeigt, dass hohe Spiegel von β-Karotin ein Risikofaktor für das Entstehen aggressiver Prostatakarzinome darstellen (20).