Neuroendokrine Differenzierung und Strahlen- bzw. Androgenresistenz

Fast alle gewöhnliche Adenokarzinome der Prostata zeigen mit Chromogranin A (ChrA) eine wechselnd ausgedehnte neuroendokrine (NE) Differenzierung, die aber in der koventionellen HE-Färbung meist nicht erkannt und erst immunhistochemisch nachweisbar ist. Das Ausmaß der NE- Differenzierung nimmt im Rahmen der Tumorprogression und Entstehung der Androgenresistenz kontinuierlich zu. Etwa 10% aller gewöhnlichen PCa zeigen eine ausgedehnte und multifokale NE- Differenzierung. Die höchsten ChrA- Expressionsraten und Serumwerte finden sich bei Patienten mit klinisch Androgen-insensitiven Karzinomen. In zwei multivariabelen Studien stellt die NE -Differenzierung in der radikalen Prostatektomie einen unabhängigen Prognosefaktor für das PSA- Rezidiv dar. Den neuroendokrinen (ChrA positiven) Tumorzellen fehlen, im Gegensatz zu den exokrinen (PSA-positiven) Tumorzellen, konstitutionell der Androgen-Rezeptor in allen Stadien der Erkrankung. Der NE Phänotyp bildet somit eine primär Androgen- insensitive Zellpopulation im PCa.

Die NE-Differenzierung findet ausschließlich in der Go-Phase des Zellzyklus satt und ist somit resistent gegenüber der konventionelle Bestrahlung. Nur ein Bruchteil der NE Tumorzellen (0.1%) geht in den programmierten Zelltod. Die Hauptmasse der ChrA- positiven Tumorzellen im PCa ist potentiell unsterblich und somit therapierefraktär. Der NE Phänotyp entsteht über einen Prozess der intermediären Differenzierung aus den exokrinen (PSA-positiven) Tumorzellen im Rahmen der Tumorprogression. Obwohl sie selbst nicht zur Proliferationsfraktion gehören, bilden die NE Tumorzellen eine Reihe von neuroendokrinen Wachstumsfaktoren mit mitogenen Eigenschaften (z.B. Bombesin), die die Proliferationsaktivität in den angrenzende, exokrinen Tumorzellen über einen parakrinen Regulationsmechanismus aufrecht erhalten.

Aufgrund der vorliegenden Daten hat ChrA die Qualität eines prognostischen und prädiktiven Markers, der immer dann bestimmt werden sollte, wenn sich aus dem pathologischen oder klinischen Befund eine Indikation für die Antiandrogen- und Strahlentherapie abgeleitet. Neuere klinische Daten scheinen dieses Konzept zu bestätigen. Weitere Informationen zu diesem Thema finden Sie in einer Übersichtsarbeit (Ref.1) der beigefügten Literaturzitate.

Literatur